Химио-лучевое лечение мелкоклеточного рака легкого

Орловский государственный университет

Медицинский институт

Курс «Лучевая диагностика»

Реферат на тему:

Химио-лучевое лечение

мелкоклеточного рака легкого

Орел - 2004

На протяжении последних двух десятилетий основным направлением науч­ных исследований, проводимых с целью повышения эффективности лечения боль­ных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого, является проведе­ние полихимиотерапии в сочетании с лучевым лечением. В первые годы разработки метода химиолучевого лечения лучевую терапию сочетали с монохи­миотерапией. В дальнейшем во многих работах, посвященных оценке результа­тов химиолучевого лечения с применением полихимиотерапии, было доказано, что, несмотря на различные комбинации лекарственного компонента и облуче­ния, последовательность их применения, уровни разовых и суммарных доз, химиолучевое лечение имеет преимущества перед только полихимиотерапией: лу­чевая терапия способствует увеличению процента полных ремиссий, уменьшению риска локорегионарного рецидивирования и достоверному увеличению показа­телей выживаемости больных (Переводчикова Н.И., Бычков М.Б., 1984; Payne D.G.etaL, 1989; Pignon J.P. et al., 1992; Murray N. et al., 1993).

В 80-х годах дискутировался вопрос о показаниях к проведению облучения после полихимиотерапии: при полном и частичном эффекте (Lichfer A.S., 1986), только при полном (Сох J.D., 1987) или только при частичном эффекте (Giaccone G.L., 1985). Проводили исследования по совершенствованию лекарственного компонента (подбор противоопухолевых агентов, схем и доз) химиолучевого ле­чения, но научной разработке методики лучевой терапии уделяли недостаточно внимания. Как правило, применяли классическое или укрупненное фракциони­рование в СОД 30-40 Гр. Лишь в ряде исследований использовали современные дозо-временные параметры лучевой терапии с учетом биологических и радиоби­ологических особенностей мелкоклеточного рака легкого (Улицкий Н.И., 1990; Бойко А.В., 1991; Lassen U. etal., 1995).

Эффективность комбинированной химиолучевой терапии изучена в ОНЦ РАМН (Переводчикова Н.И., Бычков М.Б., 1984). Использованы пять режимов полихимиотерапии (циклофосфан + метотрексат + нитрозометилмочевина; циклофосфан + метотрексат + CCNU; адриамицин + винкристин + ДТИК; циклофосфан + адриамицин + метотрексат; циклофосфан + вепезид 4- адриамицин) в ком­бинации с облучением. Лечение начинали с химиотерапии, на 4-й неделе присоединяли лучевое лечение, которое проводили в течение 4, 5, 6, 8 и 9 нед. Продолжительность курса лечения 10 нед (табл. 1).

     Таблица 1. Интенсивная химиолучевая терапия мелкоклеточного рака легкого

Дистанционную гамма-терапию проводили с двух встречных фигурных по­лей  переднего и заднего, облучали все средостение даже в отсутствие метаста­тического поражения лимфатических узлов. Независимо от состояния надклю­чичных лимфатических узлов облучению подвергали обе надключичные области (СОД 30 Гр).

Поддерживающую химиотерапию начинали через 1 мес после окончания ос­новного курса лечения и с интервалом в 1 мес проводили постоянно, пока сохра­нялся достигнутый эффект. Максимальная длительность поддерживающей тера­пии  2 года. Циклофосфан по 1 г и метотрексат по 20 мг вводили внутривенно 1 раз в 10 дней в течение 3 нед. CCNU в дозе 50 мг/м2 назначали внутрь 1 раз в 6 нед. Средняя продолжительность жизни больных равнялась 14,2 мес: при полной регрессии  30,4 мес, при регрессии менее 50%  10 мес, у больных с локализо­ванным процессом  16,3 мес, с распространенным  8,3 мес. Таким образом, продолжительность жизни больных зависела в основном от выраженности не­посредственного эффекта и была наибольшей при полной регрессии опухоли.

Сводные данные ОНЦ РАМН об эффективности сочетания различных схем полихимиотерапии с дистанционной гамма-терапией (табл. 2) свидетельству­ют, что полной регрессии удается достичь в среднем у 40,6% больных, средняя продолжительность жизни которых составляет 12,6 мес. Более 2 лет прожили 19,41 больных, более 5 лет  9,4%.

Таблица 2. Эффективность комбинированной химиолучевой терапии у больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого

Некоторые ведущие специалисты начинают облучение одновременно с хи­миотерапией цисплатином и вепезидом, а в ОНЦ РАМН предпочтение отда­ют комбинации САМ с лучевой терапией, которую проводят после третьего цикла химиотерапии, т.е. начиная с 6-й недели лечения. После применения такой методики химиолучевого лечения у 410 больных с локализованной фор­мой мелкоклеточного рака легкого полная клиническая ремиссия наступилау 60%, медиана выживаемости составила 21 мес. Более 2 лет прожили 18 боль­ных, более 5 лет  5% (Переводчикова Н.И., 1997). Идентичные результаты химиолучевого лечения получены в Национальном раковом институте США и ряде крупных европейских центров (Johnson B.E. et al., 1990' Souhami R L et al 1990; Lassen U. et al., 1995).             

До сих пор не получен однозначный ответ на вопрос о поддерживающей (дли­тельность, количество курсов, схемы) химиотерапии. Существовавшее представ­ление о необходимости ее проведения в течение 2 лет было опровергнуто на осно­вании результатов ряда рандомизированных исследований, в которых показано, что увеличение продолжительности лечения приводит к некоторому увеличению периода до прогрессирования заболевания, но не влияет на выживаемость боль­ных (Ettinger D.S. et al., 1990; Giacone G. et al., 1993; Sculier J.P. et al., 1995). Со­гласно решению Международной консенсусной группы специалистов по мелко­клеточному раку легкого, наиболее приемлемым стандартом лечения является проведение 6 циклов активной химиотерапии, при использовании режима ЕР (этопозид и цисплатин) достаточно 4 циклов, эквивалентных 6 циклам при примене­нии других комбинаций (Bunn P.A. et al., 1992).

Классическая методика заключается во фракционировании СОД до 50 Гр. Вместе с тем при мелкоклеточном раке легкого, являющемся быстропролиферирующей опухолью с более выраженной тенденцией к восстановлению, чем у нор­мальных клеток, предпочтительнее использовать укрупненные фракции либо су­перфракционирование (Бойко А.В. и др., 1989; Hodson D. et al., 1984).

Значительным опытом лучевого и химиолучевого лечения больных мелкокле­точным раком легкого располагает клиника лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Гер­цена (Е.С. Киселева, А.В. Бойко). При подведении дозы 30-60 Гр с использованием методики классического фракционирования полной регрессии опухоли и регио­нарных метастазов удалось достичь примерно у 1/3 больных. С учетом наличия радиорезистентных опухолевых клеток при мелкоклеточном раке легкого и осо­бенностей его клеточной кинетики (большой пролиферативный пул, короткий период удвоения опухоли, высокая скорость репопуляции, наличие гипоксических клеток) признано целесообразным применять укрупненные фракции (3,6 Гр). В связи с низкой толерантностью нормальной легочной ткани разработан метод расщепления ежедневной укрупненной дозы на три части по 1,2 Гр, которые под­водят с интервалом 5 ч. При облучении в дозе 32,4 Гр (эквивалентно 44 Гр при классическом фракционировании) положительный объективный эффект достигнут у 100% больных, из них у 35% наступила полная резорбция опухоли. При ис­пользовании такой методики у половины больных в сроки до 12 мес развился ре­цидив в зоне облучения, что послужило основанием для повышения СОД до 52,4 Гр. Дополнительно 20 Гр (по 2 Гр 5 раз в неделю) подводили после 3-недельного курса химиотерапии. Это обеспечило достоверное увеличение частоты полной регрессии опухоли до 65,5%.

После химиолучевого лечения в течение 2 лет проводили поддерживающую полихимиотерапию циклофосфаном (400 мг/м2 внутривенно на 2, 9 и 16-й день) винкристином (2 мг/м2 внутривенно в 1 -и, на 8-й и 15-й день) и нитрозометилмочевиной (400 мг/м2 внутривенно на 5, 12 и 19-й день). Продолжительность курса лечения 3 нед, интервал между курсами 2-3 мес. Средняя продолжительность жизни больных составила 15,8 мес, более 2 лет прожили 14% больных, а при пол­ной регрессии опухоли около 50% (Бойко А.В. и др., 1991).

Наилучшие результаты достигнуты при проведении химиотерапии в сочета­нии с облучением по методике суперфракционирования (1,2 Гр 3 раза в день с интервалом 5 ч) и подведением 46,8 Гр по непрерывному курсу за 13- 14дней,что эквивалентно 62 Гр при классическом фракционировании. Более 2 лет прожили 23,5% больных, а при полной резорбции опухоли  57,1%.

При химиолучевом лечении в объем облучения включают первичный очаг, регионарные зоны на стороне поражения, бифуркационные и контралатеральные паратрахеальные лимфатические узлы. Надключичные зоны облучают с обе­их сторон в разовой дозе 2 Гр, СОД 30 Гр с профилактической целью и не менее 50 Гр при наличии метастазов. Профилактическое облучение надключичных об­ластей проводят на втором этапе лечения на фоне полихимиотерапии, а при на­личии метастазов  одновременно с лучевым воздействием на основной очаг.

В МНИОИ им. П.А. Герцена проведено рандомизированное исследование, в котором проводили сравнительную оценку эффективности операции и лучевой терапии на первом этапе комбинированного лечения у 89 больных резектабельным мелкоклеточным раком легкого (Бойко А.В. и др., 1989; Трахтенберг А.Х. и др., 1992). У 48 больных после операции и у 41 пациента после лучевого лечения проводили адъювантную полихимиотерапию (табл. 3).

Таблица 3. Результаты рандомизированного исследования по изучению эффективности операции или лучевой терапии на первом этапе комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией

В первой группе 5-летняя выживаемость составила 32,8%, а во второй, даже при полном непосредственном эффекте,  лишь 12,5%. Следовательно, при резектабельных формах мелкоклеточного рака легкого операция имеет преимуще­ство перед лучевой терапией в качестве первого этапа комбинированного лече­ния. Такую точку зрения подтверждает мировой опыт (Каггег К., 1989; Eberhardt W. et al., 1995; Feld R., Ginsberg R.J., 1995).

В МНИОИ им. П.А. Герцена разработаны и апробированы различные вари­анты химиолучевого лечения больных с локализованной формой мелкоклеточ­ного рака легкого с использованием новых режимов фракционирования дозы ионизирующего излучения и различных СОД: суперфракционирование (1,2 ГрЗ раза в день), укрупненное фракционирование (3,6 Гр) и динамическое фракцио­нирование дозы при изоэффективном значении СОД 60 Гр (Бойко А.В., 1991), Наиболее эффективной оказалась методика суперфракционирования (1,2 Гр 3 раза в день, СОД 52,4 Гр) в сочетании с полихимиотерапией, при использовании кото­рой у 53,8% достигнута полная резорбция, у 46,2% — частичная, а при классичес­ком фракционировании дозы (60 Гр)  27,3 и 36,3% соответственно. При полной резорбции опухоли ремиссия стойкая: более 3 лет прожили 27,2% больных, более 5 лет  23,6%; при частичном эффекте ни один из пациентов не дожил до 3 лет.

Изолированный плевральный выпот даже при обнаружении в плевральной жидкости опухолевых клеток не должен служить противопоказанием к химиолучевому лечению по радикальной программе (Livingston R. et al., 1982). Из 56 боль­ных более 2 лет прожили 22% больных, более 5 лет  11,7%.

Метастазы в головном мозге во время установления диагноза мелкоклеточного рака легкого выявляют примерно у 10% больных, в процессе лечения и динами­ческого наблюдения  у 20-40%, а на вскрытии  у 65%. В ОНЦ РАМН проведен анализ историй болезни 631 больного с локализованной (387) и распространен­ной (244) формами мелкоклеточного рака легкого, из них метастазы в головном мозге выявлены у 20 и 33,6% соответственно (Михина З.П., 1997).

По материалам N. Murray и соавт. (1993), R. Komaki и соавт. (1993), химиолучевое лечение больных с локализованным процессом приводит к увеличению ча­стоты развития интракраниальных метастазов в тех случаях, когда облучение про­водят в более поздние сроки после начала химиотерапии, по сравнению с этим показателем при раннем облучении. Аналогичные результаты приводит З.П. Михина (1997): при раннем облучении грудной клетки (одновременная или переме­жающаяся химиолучевая терапия) метастазы в головном мозге выявлены у 20,8% больных, при позднем начале лучевой терапии (последовательная)  у 37,8%. Из 171 больного с интракраниальными метастазами лучевая терапия осуществлена у 96. Разовая доза равнялась 3-4 Гр (у 72% больных), СОД  30-40 Гр, но не превы­шала 56-60 Гр на отдельные очаги. Облучение проводили на фоне дегидратационной терапии (глюкокортикоиды, мочегонные), которую начинали за 1-2 дня до лучевой терапии, продолжали в процессе ее проведения и в первые 2 мес после окончания. Объективный эффект в виде полной регрессии констатирован у 42,4% больных, частичной регрессии - у 41,4%, а по результатам компьютерной томог­рафии  у 40 и 29,7% соответственно. Средняя продолжительность жизни боль­ных с 1-го дня после облучения головного мозга равнялась 30,3 нед, а без облуче­ния (химиотерапия, симптоматическое лечение)  14 нед: 6 мес прожили 45 и 13,0% больных соответственно, 1 год  13,5 и 4%.

В последнее десятилетие много внимания уделяют разработке лекарственных методов лечения метастазов в центральной нервной системе (Kristensen С A et al.,1992; Kristjansen P.E.et al., 1993; Morere J.F. et al., 1993; Postmus R. E.et al., 1995). После полихимиотерапии тенипозидом, цисплатином в сочетании с 5-фторурацилом, платиной с этопозидом объективный эффект отмечается до 84% больных, из них у 40%  полная регрессия.

У 30-65% больных мелкоклеточным раком легкого метастазы в головном мозге обнаруживают прижизненно.

Н.Н. Hansen в 1973 г. предложил проводить профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ) с целью предотвращения развития клинически и рентге­нологически невыявляемых микрометастазов в центральной нервной системе. Од­нако до сих пор вопрос о целесообразности проведения ПОГМ не решен окончательно. По мнению авторов многочисленных публикаций и обзоров, по­священных мелкоклеточному раку легких, профилактическое облучение голов­ного мозга является обязательным компонентом лечебных программ, но при ус­ловии полной регрессии первичной опухоли и внутригрудных метастазов в результате проведения полихимиотерапии или химиолучевого лечения. Облучение всего мозга обычно осуществляют с двух встречных полей: разовая доза 2-3 Гр при СОД 30-36 Гр по изоэффекту в течение 2-3 нед.

По материалам большинства исследователей, ПОГМ приводит к снижению частоты развития метастазов мелкоклеточного рака легкого в головном мозге в 2-4 раза. З.П. Михина (1997) изучила эффективность ПОГМ у 44 больных с лока­лизованной формой мелкоклеточного рака легкого, у которых получен положи­тельный ответ на первичное химиолучевое лечение (одновременно или последо­вательно). Облучение головного мозга проводили в среднем на 15-й неделе основного лечения. Интракраниальные метастазы выявлены у 6 (13,6±5,2%) из 44 больных, а без профилактического облучения головного мозга  у 82 (33±3%) из 248. Следовательно, профилактическое облучение мозга приводит к достовер­ному снижению частоты развития метастазов в головном мозге примерно в 2,5 раза. У больных, у которых произошла полная регрессия опухоли, одновременно установлены лучшие показатели 2-летней выживаемости после ПОГМ по срав­нению с пациентами, которым облучение головного мозга не проводили,  39,0±8,9 и 14±5,0% соответственно.

Положительное влияние ПОГМ на выживаемость больных преимуществен­но с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого отмечают большин­ство авторов (Alexopoulos С.G., 1993; Ohonoshi T. etal., 1993; Murray N. et al., 1994; Komaki R. et al., 1995). В единичных публикациях это мнение не подтверждается (Howard J. еt al., 1981; Seydel H. еt al., 1983; Stiess J. еt al., 1995). Наконец, в рандо­мизированных исследованиях на больших группах больных, в которых суммиро­ваны данные многих центров, не выявлено улучшения или ухудшения выживае­мости больных после ПОГМ (Kelly К. et al., 1993; Sloman B.J. et al., 1993; Veronesi A. еt al., 1993; Arriagada R. et al., 1994; Shaw E.G. et al., 1994).