Онкогенные вирусы

ГОУВПО «Мордовский государственный  университет 

им. Н.П. Огарева»

 

Медицинский институт

 

 

 

Кафедра иммунологии, микробиологии  и вирусологи

Зав. кафедрой

профессор Новикова Л.В.

 

 

 

 

Конкурсная работа на тему:

 

 

 

 

 

 

 

                                                                 

 

 

Выполнила: студентка 303 группы

 Володина В.В.

Проверила:  Аношкина Г.Б.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Саранск 2009

 

 

ОГЛАВЛЕНИЕ

 

ВВЕДЕНИЕ

Вопрос о том, что представляют собой опухолевые заболевания человека, занимает умы учёных уже более столетия. В ХХ веке связи с успехами в лечении многих тяжёлых эпидемических заболеваний и туберкулёза существенно выросла продолжительность жизни, и на этом фоне злокачественные опухоли вышли на одно из ведущих мест, во-первых, по распространённости, а во- вторых - как одна из наиболее частых причин смерти. На рубеже ХХ-Х1 веков исследования этой патологии велись и ведутся особенно интенсивно. В последние десятилетия накопились многочисленные данные об этиологической связи ряда вирусов с онкологическими заболеваниями человека. Эти вирусы объединяет длительное, исчисляемое годами присутствие в организме человека, как правило, без заметных проявлений, а также возникновение злокачественных опухолей лишь у небольшой части инфицированных лиц.

Полученные в результате изучения вирусассоциированного канцерогенеза  сведения свидетельствуют о многофакторности этого процесса, в котором помимо самих вирусов участвуют также  другие, еще недостаточно изученные  факторы. Ведущую роль играет состояние иммунной системы конкретного человека.

Онковирусология берет свое начало с замечательного открытия американского  ученого Пэйтона Рауса, который  в 1911 г. впервые продемонстрировал  возможность вызывать опухоли у  птиц с помощью бесклеточного  фильтрата. Вирус, содержавшийся в фильтрате и вызывавший у кур развитие сарком, позже был назван именем исследователя, т.е. вирусом саркомы Рауса, а сам ученный в 1966г. был удостоен Нобелевской премии. К середине XX века было обнаружено уже значительное вирусов, вызывающих опухоли у животных. В частности, были открыты вирусы сарком и лейкозов мышей, кошек, обезьян, крупного рогатого скота. Позже было доказано, что практически у всех представителей животного мира имеются опухоли вирусного происхождения. Не был исключением и человек. Оказалось, что 15-20 % всех новообразований человека имеют вирусное происхождение. Среди наиболее часто встречающихся опухолей у человека, возникновение которых вирус принимает непосредственное участие. Можно назвать рак печени, рак шейки матки, рак носоглотки, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина и многие другие.

Цель данной работы – попытка  интегрировать имеющуюся в литературе информацию о наиболее распространенных онкогенных вирусах человека.

 

ТЕОРИИ РАКА  И МЕХАНИЗМ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

Для объяснения природы рака были предложены две господствующие теории – мутационная и вирусная. В  соответствии с первой рак есть результат  последовательных мутаций ряда генов  в одной клетке. Эта теория была сформулирована в 1974 году Ф.Бернетом: раковая опухоль моноклональна – она происходит от одной соматической клетки, мутации в которой вызываются химическими, физическими агентами и вирусами повреждающими ДНК.

Вирусно-генетическая теория рака наиболее четко была сформулирована русским ученным Л.А.Зильбером: рак вызывают онкогенные вирусы, они интегрируются в хромосому клетки и создают раковый фенотип. Полному признанию вирусно-генетической теории некоторое время препятствовало то обстоятельство, что многие онкогенные вирусы имеют РНК-геном, поэтому непонятно было, как он интегрируется в хромосому клетки. После того, как у таких вирусов была обнаружена обратная транскриптаза, способная воспроизводить из вирионной РНК ДНК-провирус, это препятствие отпало и вирусно-генетическая теория, наряду с мутационной, получила признание.

Решающий вклад в понимание  природы рака внесло открытие в составе  онкогенных вирусов гена злокачественности  – онкогена и его предшественника, имеющегося в клетках человека, млекопитающих  животных и птиц, - протоонкогена.

Протоонкогены – семейство генов, выполняющих в нормальной клетке жизненно важные функции. Они необходимы для регуляции ее роста и размножения.

Продуктами протоонкогенов являются белки протеинкиназы. которые осуществляют фосфорилирование некоторых аминокислот  в клеточных белках.

Существуют два типа онковирусов:

1. Вирусы, содержащие онкоген (вирусы оnе +)
2. Вирусы, не содержащие онкоген (вирусы оnе -).

Вирусы оnе+ могут утрачивать онкоген, но это не нарушает их нормальной жизнедеятельности. Иначе говоря, сам по себе онкоген вирусу не нужен.

Основное различие между вирусами оnе+ и оnе- состоит в следующем: вирус оnе-, проникнув в клетку, не вызывает ее трансформации в раковую или вызывает крайне редко. Вирусы оnе+, попадая в ядро клетки, трансформируют ее в раковую.

Стало быть, превращение нормальной клетки в опухолевую происходит вследствие того, что онкоген, будучи привнесенным в хромосому клетки, наделяет ее новым качеством, которое позволяет ей размножаться в организме бесконтрольно, образуя клон раковых клеток.

Основные причины превращения протоонкогена в онкоген следующие:

1. Включение протоонкогена в геном вируса и превращение последнего в оnе+ - вирус.
2. Попадание протоонкогена под контроль сильного промотора либо в результате интеграции вируса, либовследствие транслокации блока генов в хромосоме.
3. Точечные мутации в протоонкогене.
4. Амплификации протоонкогенов.

Последствиями всех этих событий могут  быть:

1. изменение специфичности или активности белкового продукта онкогена, тем более, что очень часто включение в геном вируса протоонкогена сопровождается мутациями протоонкогена;
2. утрата клеточноспецифической и временной регуляции этого продукта;
3. увеличение количества синтезируемого белкового продукта онкогена

Продуктами онкогенов также  являются протоинкиназы, поэтому нарушения  активности и специфичности протеинкиназ и рассматриваются как начальные пусковые механизмы превращения нормальной клетки в опухолевую. Поскольку семейство протоонкогенов состоит из 20-30 генов, то и семейство онкогенов включает в себя, очевидно не более трех десятков вариантов. Однако злокачественность таких клеток зависит не только от мутаций протоонкогенов, но и от изменений во влиянии на работу генов со стороны генетической среды в целом, характерной для нормальной клетки. Такова современная теория рака.

Таким образом, первичная причина превращения нормальной клетки в злокачественную — мутации протоонкогена или попадание его под контроль мощного вирусного промотора. Различные внешние факторы, индуцирующие образование опухолей (химические вещества, ионизирующая радиация, УФ-облучение, вирусы и др.), действуют на одну и ту же мишень — протоонкогены. Они имеются в хромосомах клеток каждого индивидуума. Под влиянием указанных факторов включается тот или иной генетический механизм, который приводит к изменению функции протоонкогена, а это, в свою очередь, дает начало перерождению нормальной клетки в злокачественную.

 

ГЕНЫ  - СУПРОССОРЫ ОПУХОЛЕВОГО  РОСТА

Первым четким примером гена, контролируещего  канцерогенез, была ретинобластома человека. Ген Rb – наиболее четкий, генетически определенный ген супрессорного действия. Изучение молекулярного механизма его действия показало, что он подавляет, а его мутация позволяет клетки выйти в G₁/S – фазу, т.е. стимулирует ее пролиферацию. Преодоление барьера G₁/S становится не контролируемым, не требующем специфического сигнала, и клетка выходит на автономный режим. Кроме того, нормальная клетка «тормозит» прохождение цикла через барьер G₁/S и тем самым выполняет супрессорную функцию. Мутация Rb создает автономную  пролиферацию эпителия – главную составляющую опухолевого роста. Все остальные особенности опухоли, лежащие в основе прогрессии, могут возникнуть (или не возникнуть) как вторичные, неопределяемые непосредственно геном Rb. В этом отношении функции Rb ограничены достаточно четко. Его подавление в гомозиготе является типичным для опухолей человека.

Другой, параллельно работающий и  наиболее универсальный ген –  супрессор – ген р53, он представляет собой фосфопротеин. Основная функция гена р53 – выбраковывание клеток с поврежденной системой репликацией ДНК. Клетки с поврежденной ДНК образуют комплекс белка р53 с ДНК, ставящий клетки на путь апоптоза. Вторая функция р53 – торможение пролиферации при прохождении блока G₀/G₁S. На этой стадии р53 выступает собственно как антионкоген. Инактивация р53 ведет к выживание опухолевых и предопухолевых клеток и тем самым к выживание опухолевого клона.

К семейству р53 примыкают белки, контролирующие вступление клетки в  цикл, сходные по функции и генетическому  контролю. Инактивация этого скмкйства – обычный рецессивный компонент эпителиальных опухолей человека, приблизительно в 5 раз превышающий частоту участия протоонкогенов. Обычная инактивация генов-супрессоров опухолей – утрата генетической гетерозиготности, или LOH, т.е. утрата участка хромосомы, несущей соответствующий ген, контролирующий генетические аномалии при патологических митозах. Таким образом, и эта система, как и Rb, при своей инактивации ведет к автономной полиферации как основному компоненту и к увеличению генетической гетерогенности как необходимому условию последующей прогрессии.

Мне хотелось бы еще раз подчеркнуть  особенности генов-супрессоров опухолей и их роль в канцерогенезе:

Во-первых, для проявления этих генов, в отличие от проявления онкогенов, необходима гомозиготность для осуществления их функции. Утрата генов, наступающая при LOH, дает такой же эффект, что и гомозиготность;

Во-вторых, гены-супрессоры подавляют  в некоторых случаях действие онкогенов и отправляют клетку, несущую  онкоген, в апоптоз или подавляют  пролиферацию, вызванную онкогеном.

 

 

 

 

 

 

ОПУХОЛЕВЫЕ АНТИГЕНЫ

Участие системы адаптивного иммунитета в контроле образования и роста опухолей предполагает наличие на опухолевых и на презентирующих клетках специфических антигенов, распознающихся Т-клетками. Хотя термин "опухолевые антигены", объединяющий как антигены, продуцируемые эпителиальными злокачественными опухолями, так и антигены гемопоэтических опухолей, более точен, часто говорят о "раковых антигенах", не обязательно имея в виду именно эпителиальные опухоли. Кроме того, во многих случаях распознавание некоторых антигенов иммунной системой пациента коррелирует с возникновением и течением болезни (такие антигены также иногда называют раковыми), вместе с тем, их аномальная продукция клетками опухоли не показана.

Вирусогенетическая теория рака, сформулированная основоположником отечественной онкоиммунологии Л.А. Зильбером в 50-е годы, не могла опираться на молекулярные механизмы иммунологического узнавания с участием лимфоцитов. Однако с точки зрения современных знаний она хорошо сочетается с представлениями об опухолевых антигенах, в качестве которых могут выступать вирусные белки. Тем не менее, одним из первых опухолевых антигенов, открытым учеником Л.А. Зильбера - Г.И. Абелевым, был не вирусный, а аутологичный эмбриональный белок -а-фетопротеин.

Другим основополагающим открытием в онкоиммунологии, сделанным Т. Буном, было обнаружение меланомных антигенов семейства MAGE. Значение этого важнейшего открытия далеко выходит за рамки системы, в которой оно было сделано. Дальнейшее изучение так называемых раково-гаметных антигенов привело к выявлению целого класса генов с неизвестными функциями, которые транскрибируются в семенниках, отчасти в яичниках и плаценте, и не экспрессируются, либо почти не экспрессируются ни в каких видах соматических клеток, кроме опухолевых. Важно отметить, что система, в которой были открыты MAGE-антигены, предполагала, что они способны узнаваться Т-клетками, т.е. предположительно могли быть использованы и как мишени для иммунотерапии.

Виды опухолевых антигенов

Среди антигенов, продуцируемых раковыми клетками, обычно выделяют Т- и В-клеточные. Это деление отражает как различие в механизмах процессинга и представления  антигенов для распознавания В- и Т-лимфоцитами, так и основанные на этих механизмах различные для двух классов антигенов экспериментальные подходы к их идентификации. Т- и В-лимфоциты распознают разные эпитопы, даже если они происходят из одного и того же антигенного белка. Корреляция между В- и Т-клеточным ответом на опухолевые антигены носит весьма ограниченный характер: наличие у пациента высокого титра антител на какой-либо белок, синтезируемый в опухоли, далеко не всегда является индикатором наличия у того же пациента цитотоксических лимфоцитов, специфических к этому белку (не говоря уже об эффективном Т-клеточном ответе против опухоли), и наоборот.

Опухолевые антигены, распознаваемые иммунной системой, также можно разделить на классы или типы на основании предполагаемой причины их иммуногенности (табл. 1). За исключением белков, кодируемых мутированными генами, все остальные антигены, перечисленные в табл. 1, представляют собой нормальные белки организма. Казалось бы, распознавание таких белков иммунной системой невозможно в силу иммунологической толерантности, механизм которой связан с селекцией Т-лимфоцитов в тимусе. Однако можно предположить, что для некоторых антигенов (в первую очередь, раково-эмбриональных и раково-гаметных) негативной селекции Т-клеток, распознающих антигены с "требуемой" низкой аффинностью, не происходит вследствие низкого уровня продукции этих антигенов клетками эпителия тимуса.