Противоопухолевый иммунитет

Существуют  также HLA-антигены, определяющие устойчивость их носителей к развитию заболеваний (протективные антигены), сроки возникновения  болезней, остроту течения и даже продолжительностью жизни больных. Своевременное выявление этих HLA антигенов до появления симптомов, позволяет определить группу риска  по развитию того или иного заболевания, а при наличии первых симптомов  провести раннюю диагностику.

В настоящее  время данные о HLA комплексе практически  используются для идентификации  личности и установления отцовства, исследования взаимоотношений иммунной системы матери и плода и преодоление  иммуногенетических причин бесплодных браков.

Иммунологическое  обеспечение реципиента и донора подразумевает выполнение обязательных иммунологических исследований.

1. Тканевое  типирование при аллогенной трансплантации  как донора, так и реципиента, включающее серологическое типирование  и постановку смешанной культуры  лимфоцитов (для определения антигенов  II класса).

2. Исследование  иммунного статуса проводят как  у донора, так и у реципиента. Обязательным для донора является  контроль на носительство вируса  СПИД или антител к нему, выявление  антител к цитомегаловирусу и  вирусу Эпстайна—Барра.

• Трансплантируемые органы и ткани

 

• Почка

 

• Сердце и сердце-легкие

 

• Печень

 

• Кожа

 

• Поджелудочная железа

 

• Роговица

 

• Костный мозг

 

• Стволовые клетки

 

 

 

• Основные проблемы

 

 

• Недостаток донорских органов

 

• Иммунологическая несовместимость

 

• «Трансплантация» болезней реципиенту

• Трансплантации производят по витальным показаниям, когда другого способа продлить жизнь человеку нет.
• По признанию трансплантологов и иммунологов,  приживление трансплантированных органов в большинстве случаев зависит от эффективности медикаментозной  иммуносупрессии (со всеми побочными эффектами).

• Во время 2-й мировой войны П.Медавар отметил, что у обожженных пациентов кожа, пересаженная  с одного места на другое приживалась, но если производили пересадку кожи от родственника - отторгалась.
• Это наблюдению привело Медавара к эксериментам на линейных мышах.
• В 1945 Медавар опубликовал научный доклад, в котором переоткрыл законы трансплантации,  доказав, что отторжение пересаженной ткани является результатом иммунологического ответа к донорским органам
• Открыл существование иммунологической толерантности

 

•  Через 10 после научного доклада П Медавара в 1955 году проведена

   первая  трансплантация  человеку– трансплантация  почки ребенку от матери.

• Первая в мире операция по пересадке человеческого сердца   проведена в Австралии Кристианом Бернардом. Сегодня трансплантация  повсеместно и широко применяется

 

•    С клинической точки зрения, отторжение трансплантата бывает:

 

1. сверхострое – на операционном  столе;

2. острое – в течение первых  месяцев;

3. отсроченное – через несколько  лет.

 

• Острое отторжение – это нормальный первичный иммунный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии в первые недели. В деструкцию трансплантата могут быть вовлечены все известные механизмы иммунного воспаления.
• Отсроченное отторжение -  по механизму аналогично острому, но только в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.

• Основы трансплантационной иммунологии посвящены пониманию иммунологических основ отторжения.
• В отторжении трансплантата проблема несовместимости тканей является пусковым механизмом трансплантационного иммунитета, в котором ведущую роль играют механизмы Т-клеточного иммунитета, поскольку у безтимусных мышей аллогенные трансплантаты не отторгаются.
• Основными антигенами, ответственными за отторжение чужеродного, являются антигены гистосовместимости.

• Отторжение чужеродных тканей  и органов контролируется локусами гистосовместимости, представляющими собой гены в различных хромосомах.
• Количество локусов тканевой гистосовместимости велико.
• Лишь один из них  контролирует быстрое отторжение трансплантата и назван главным комплексом гистосовместимости (МНС).

• Распознование чужеродных аллоантигенов на клетках пересаженной ткани индуцирует активацию Т-лимфоцитов
• Именно на аллоантигены МНС донора Т-лимфоциты реципиента реагируют как на чужеродные суперантигены, происходит отторжение трансплантата.  
• При исследовании клеточных механизмов отторжения было установлено, что в реакции отторжения пересаженной ткани участвуют и СД4+ и СД8+ клетки.
• Основными клетками-эффекторами в реакции отторжения являются Тн1 и цитотоксические  Т-киллеры (СД8).

 

• Механизм отторжения трансплантата

 

• Иммунологический конфликт из-за несовместимости по МНС

 

• Главная роль принадлежит Th1 лимфоцитам

 

• СТL(CD8+) клетки проникают в трансплантат и инициируют отторжение совместно с NK клетками

 

• Параллельно, Т-клетки и макрофаги инициируют воспаление, что приводит к сосудистым изменениям и некрозу трансплантата.

 

• Стадии отторжения пересаженной ткани:
• стадия сенсибилизации – пролиферация клонов лимфоцитов, специфичных к антигенам пересаженной ткани (распознают АГ , экспрессированные на клетках трансплантата, в ответ пролиферируют)
• эффекторная стадия -  иммунное разрушение пересаженной ткани
• (собственно отторжение).

Механизм  участия CD8+ клеток в разрушении трансплантата  

Механизм  участия макрофагов в разрушении трансплантата

 

• Признаками возникновения отторжения являются скопление Т-клеток и макрофагов в пересаженной ткани. Гистологически инфильтрация похожа на ГЗТ.

 

• Распознование чужеродных аллоантигенов МНС- 1 класса  осуществляется СД8+ Т-киллерами, что приводит к гибели клеток трансплантата.
• Во многих случаях отторжение трансплантата происходит с участием СД4 клеток, что указывает на роль антигенов МНС-2 класса

• Синтезируемые СД4 Тн1 цитокины  являются ключевыми медиаторами в индукции реакции отторжения
• ИЛ-2 способствует размножению Т-лимфоцитов и созреванию эффекторных Т-киллеров
• INF-γ – центральный медиатор в развитии иммунного ответа по типу ГЗТ, способствуя миграции макрофагов в трансплантат, их активации при разрушении трансплантата

• Провести типирование по всем белкам организмов  донора и реципиента  нельзя
• Поэтому при самом тщательном подборе донора и реципиента по МНС, может встретиться такой минорный аГ, который вызовет сильный иммунный ответ. 
• Клинически так и бывает. Результат трансплантации определяется в большей степени медикаментозной иммуносупрессией.

• Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) – иммунная реакция клеточного типа, развивающаяся при транслантации Т-лимфоцитов в условиях тканевой несовместимости донора и реципиента. Является осложнением лечения облученных реципиентов пересадками аллогенного костного мозга. Обусловлена иммунным ответом трансплантированных Т-клеток против антигенов МНС хозяина.

 

 

Тканевое  типирование

 

• Различие по МНС-антигенам и антигенам групп крови определяет необходимость тканевого типирования при трансплантации
• Серологическое HLA-типирование донора и реципиента
• Молекулярно-генетическое типирование HLA-антигенов.
• ПЦР – генодетекция HLA донора и реципиента
• Определение анти –HLA антител у реципиента против HLA-антигенов донора

 

• Ксенотрансплантация

 

• Создание “инженерно-генетических” миниатюрных свиней позволило избежать реакции против (a-Gal) за счет:
• введения гена, продуцирующего энзим H-transferase (a1,2-flucosyltransferase), конкурирующего с (a-Gal) за один и тот же рецептор на лимфоцитах реципиента.
• ликвидации (a-Gal) гена за счет “нокаут” технологии.

 

•  Проблема зоонозных инфекций (главным образом, ретровирусных) остается пока нерешенной и поэтому ксенотрансплантации не применяются широко.

 

 

• Ксенотрансплантация

 

• Преимущества:
• Неограниченный и предсказумый источник

 

• Возможность плановой иммуносупрессии реципиента

 

• Органы доступны в необходимое время