История использования статистики в медицине

     Однако  планирование и проведение КИ без  применения статистических методов  невозможно. Во всем мире этому уделяется  особое внимание. Для того чтобы  согласовать требования к применению статистических методов при проведении КИ, Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) в 1998 г. приняла руководство «Статистические принципы для клинических испытаний». Это руководство было рекомендовано для принятия регуляторными органами стран Европейского Союза, Японии и США. В 2003 г. у нас в стране разработаны, утверждены и опубликованы методические рекомендации «Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств», в которых изложены требования к надлежащему применению статистических методов при планировании и проведении КИ. Следует также отметить, что аспекты, связанные с применением статистических методов в КИ, относятся и к другим видам медико-биологических исследований.

     Любое исследование необходимо планировать. По поводу важности планирования экспериментальных исследований Лотар Закс писал: «Так как плохо спланированный опыт малоинформативен, что нельзя исправить самой лучшей статистической техникой, то планирование эксперимента становится особо важным составным элементом статистики».

     С точки зрения математической статистики при планировании КИ необходимо решить следующие вопросы:

• обеспечение репрезентативности выборки всей генеральной совокупности (по размеру и структуре);
• устранение возможных источников систематических ошибок и учет их влияния;
• выбор методов обработки данных, которые соответствуют поставленной цели и особенностям данных, которые анализируются.

     Необходимо  отметить, что применение знаний из области биостатистики требуется на следующих этапах планирования и проведения КИ:

• планирования;
• разработка протокола;
• разработка индивидуальной регистрационной карты (ИРК);
• статистическая обработкаи результатов;
• подготовка отчета.

     Квалифицированное выполнение комплекса работ, связанных с применением методов математической статистики, при проведении КИ не представляется возможным без участия в них биостатистика, так как это ставит под сомнение качество полученной информации. БИОСТАТИСТИК — специалист в области прикладной статистики, имеющий соответствующее образование или прошедший специальный курс обучения, а также имеющий опыт, достаточный для выполнения требований по применению методов статистического анализа при планировании и проведении КИ. Его роль на этапе планирования КИ сводится к следующим моментам:

• участие в обсуждении плана (дизайна) испытания;
• обоснование и выбор метода распределения пациентов по группам;
• выбор соответствующих реальным ограничениям методов статистического анализа;
• обоснование и расчет количества испытуемых в зависимости от налагаемых реальностью ограничений.

     Виды  дизайна ( плана) КИ:

     По  определению, дизайн КИ — это способ, схема его проведения. Данное понятие в области прикладной статистики близко к понятию плана эксперимента. В качестве основных дизайнов КИ можно назвать следующие: параллельный, перекрестный, факторный и последовательный.

     Параллельным  называется такой дизайн, в котором  пациенты рандомизированы на две  или более групп, а пациентам  одной группы назначают одинаковое лечение. Этот вид дизайна обладает следующими преимуществами: широкий выбор методов анализа и менее сложные допущения, лежащие в его основе. Однако он не лишен и недостатков, к которым можно отнести: большую межгрупповую вариабельность и большой размер выборки.

     Следующим, часто применяемым дизайном КИ, особенно при испытаниях на биоэквивалентность, на которых мы остановимся позже, является перекрестный дизайн.

     Перекрестным  называется такой дизайн, в котором  каждому пациенту назначают два  или более терапевтических курса  лечения с различной последовательностью. Основные преимущества этого дизайна: меньший размер выборки (на одних и тех же пациентах испытывают разные виды лечения) и меньшее количество оценок, которые необходимо определить. Из недостатков дизайна следует отметить следующие: эффект наложения (долговременное действие первого вида лечения, которое может повлиять на реакцию от второго) и сопутствующие ему проблемы, а также сложности в проведении анализа при наличии выбывших испытуемых.

     Также широко применяется при проведении КИ факторный дизайн, в котором каждому пациенту назначают одну из возможных комбинаций нескольких методов лечения. С точки зрения теории планирования эксперимента он представляет в основном план полного факторного эксперимента. Если возможно и уместно, для экономии ресурсов желательно применять планы дробного факторного эксперимента или планы, которые базируются на равномерно распределенных псевдослучайных числах.

     Факторный дизайн в основном применяют в  следующих случаях:

• для оценки двух или более методов лечения, применяющихся в различных комбинациях;
• для определения зависимости эффекта от дозы при одновременном использовании нескольких препаратов;
• для поиска наиболее эффективной комбинации доз нескольких совместно применяемых препаратов.

     Значительную экономию средств получают там, где уместно использовать последовательный дизайн КИ. Последовательным называется такой дизайн, в котором пациенты включаются в исследование по одному, общая численность групп не определена заранее, а его окончание определяется правилом останова. Правило останова (последовательный анализ) — это такое правило, согласно которому после включения нового объекта в исследование и пересчета критериальных значений принимается решение о принятии или отклонении нулевой гипотезы, а также, соответственно, о продолжении или прекращении проводимого исследования.

     Преимущества  последовательного дизайна заключаются  в экономичности, уменьшении размера  выборки в среднем в два  раза и в возможности заранее  определить вероятность ошибок первого и второго рода. Как и остальные дизайны, последовательный дизайн не лишен определенных недостатков. Они, в основном, следующие:

• сложность расчета правила останова;
• необходимость постоянного анализа для принятия решения, иногда продление срока проведения испытаний;
• многие последовательные методы требуют попарного сравнения пациентов (специально подобранных пар, сравнимых по существенным для результатов испытания признакам). При этом каждый пациент должен ждать своей «пары», что не сокращает, а увеличивает время испытания;
• при применении последовательных методов теоретически желательно, чтобы следующий пациент («пара» или группа пациентов) был включен в испытание после того, как предыдущий его закончил. Это требует того, чтобы период наблюдения (лечения) каждого пациента был непродолжителен по сравнению с интервалом между включением пациентов в испытание;
• психологическо-этические недостатки: иногда приходится назначать пациенту препарат, который, по результатам предшествующих сравнений, оказался худшим (хотя требуемый уровень статистической значимости еще не достигнут). Правда, это относится и к другим методам испытания, когда в ходе исследования проводят промежуточный анализ его результатов.

     В целом, методы последовательного анализа  полезны в следующих случаях: если препарат (лечение) назначают кратковременно (например, однократно), при перекрестных испытаниях (когда отсутствует проблема подбора «пары»).

     Следует отметить, что существуют различные  разновидности последовательных испытаний:

1. последовательный анализ с открытым завершением, при котором исследование продолжается до тех пор, пока не будет накоплено достаточно данных, чтобы со всей очевидностью можно было отклонить или принять нулевую гипотезу;
2. последовательный анализ с закрытым завершением, при котором максимальный размер выборки ограничен и по мере накопления и анализа данных можно завершить исследование, не достигая запланированного объема выборки;
3. групповой последовательный анализ, при котором промежуточный анализ данных по группам пациентов проводится посредством запланированного количества интервалов, причем каждый интервал включает накопленные данные заданного количества выборок.

     В общем виде алгоритм последовательного  анализа можно представить следующим  образом.

1. Выбрать в качестве нулевой гипотезу об отсутствии различий между действием сравниваемых методов лечения, а альтернативной — предположение о наличии таких различий, при этом заранее задается минимальная величина различий, которую исследователи намереваются обнаружить с заданной доверительной вероятностью.
2. Определить вероятность ошибок первого и второго рода и, соответственно, уровень значимости и мощность критерия.
3. Включение в исследование нового пациента («пары» или группы пациентов в зависимости от используемого критерия).
4. Вычислить новое критериальное значение по мере поступления данных от вновь включенного пациента.
5. Сравнить вычисленное критериальное значение с критическим (или критическими, в зависимости от того, какой критерий применяется — односторонний или двусторонний).
6. Если результат сравнения удовлетворяет требования, сформулированные для используемого статистического критерия, то перейти на п. 7, иначе перейти на п. 3.
7. Испытание прекращается и принимается или отклоняется нулевая гипотеза.

      ЗАКЛЮЧЕНИЕ 

     Прошли  те времена, когда применение статистических методов в медицине и биологии ставилось под сомнение. Статистические подходы лежат в основе современного научного поиска, без которого познание во многих областях науки и техники невозможно. Невозможно оно и в области медицины.

     Медицинская статистика должна быть нацелена на решение  наиболее выраженных современных проблем  в здоровье населения. Основными  проблемами здесь, как известно, являются необходимость снижения заболеваемости, смертности и увеличения продолжительности жизни населения. Соответственно, на данном этапе основная информация должна быть подчинена решению этой задачи. Должны подробно приводиться данные, характеризующие с разных сторон ведущие причины смерти, заболеваемость, частоту и характер контактов больных с медицинскими учреждениями, обеспечение нуждающихся необходимыми видами лечения, включая высокотехнологичные.  

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 

1. www.fictionbook.ru
2. www.ozon.ru
3. http://bmn.medstalker.com
4. История советской государственной статистики. Изд-е 2-е, перераб. и доп. - М.: Статистика, 1969. - 528 с. Раздел "Статистика здравоохранения и социального обеспечения" - С. 381-390.
5. Рябушкин Т.В. Международная статистика (организация и методология) - М.,1965. - 272 с.
6. http://www.statsoft.com;
7. http://www.biometrica.tomsk.ru