Суппозитории. Классификация суппозиториев

                                               Общие сведения

        Суппозитории (Suppositoria) представляют собой твердую при комнатной температуре и расплавляющуюся или растворяющуюся при температуре тела дозированную лекарственную форму. Первое упоминание о суппозиториях относится к 2600 г. до н.э. Уже в папирусе Эберса описаны суппозитории слабительные и применяемые при геморрое. Суппозитории общего действия (антиастматические, содержащие анис, мирру, мед, гусиный жир) были введены Гиппократом. Термин “суппозиторий” появился только в XVII в. Он был образован от латинского слова “supponere”, что означает “заменять”. Это связано с тем, что именно в 1650 г. были созданы мыльные суппозитории, широко используемые вместо очистительных клизм.

                                Классификация суппозиториев

   В зависимости от строения и особенностей полостей тела суппозиториям придают различные геометрические очертания и размеры. Различают суппозитории ректальные (свечи) — suppositoria rectalia, вагинальные — suppositoria vaginalia и палочки — bacilli. Ректальные суппозитории вводятся в прямую кишку, вагинальные, палочки — в мочеиспускательный и другие каналы (шейку матки, слуховой проход, свищевые и раневые ходы). Суппозитории ректальные имеют массу от 1,1 до 4,0 г, длину от 2,5 до 4 см, максимальный диаметр — 1,5 см. Если врачом в рецепте масса не указана, то она должна составлять 3,0 г. В педиатрической практике массу свечи необходимо обязательно указывать в рецепте. Форма таких суппозиториев может быть конусовидная, цилиндрическая с заостренным концом, сигаровидная. Суппозитории вагинальные изготавливаются массой от 1,5 до 6,0 г. Если в рецепте врачом масса не указана, то она должна составлять 4,0 г. Вагинальные суппозитории могут иметь форму шарика (globulа), яйцевидную (ovula), пессарии (pessaria) — плоского тела с закругленным концом. Палочки (bacilli), как правило, имеют форму цилиндра с заостренным концом. Размер их должен быть обязательно указан в рецепте, от этого зависит их масса. В большинстве случаев диаметр палочек составляет 2—5 мм, длина доходит до 12 см. Эти лекарственные формы предназначены для введения в мочеиспускательный и другие анатомические каналы, свищи и т.д.

   Кроме того, различают суппозитории общего и локального действия. Суппозитории общего действия рассчитаны на быстрое всасывание действующих веществ в кровь. Суппозитории местного действия применяют главным образом для облегчения дефекации, с целью местного воздействия лекарственного вещества на тот или иной воспалительный процесс, для снятия болей и т.д. В настоящее время вагинальные суппозитории выписывают в основном с целью местного действия — дезинфицирующего, вяжущего, прижигающего, анестезирующего, противозачаточного, а ректальные в большинстве случаев рассматривают как лекарственную форму общего действия. Последние назначают при нарушении сердечно-сосудистой деятельности, нервно-психических расстройствах и т.д. Применение в таких случаях объясняется быстротой воздействия лекарственных веществ, назначаемых в форме суппозиториев. Как известно, лекарственные вещества, всасываясь через слизистую оболочку прямой кишки, попадают в геморроидальную вену, из нее — в нижнюю полую вену и затем в общий кровоток, минуя защитный барьер печени. Считается, что по быстроте действия лекарственных веществ суппозитории не только не уступают, но и в некоторых случаях даже превосходят лекарственные формы для перорального, подкожного или внутримышечного введения. Учитывая это обстоятельство, при изготовлении суппозиториев необходимо строго соблюдать правила дозировки ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ. Из других преимуществ суппозиториев как лекарственной формы можно отметить снижение степени и частоты аллергизирующего действия препарата, уменьшение или исчезновение побочного действия лекарственных веществ; независимость эффекта всасывания от заполнения пищеварительного тракта. В виде суппозиториев можно вводить вещества, имеющие неприятные органолептические свойства, а также несовместимые в других лекарственных формах.

Высокая эффективность этой лекарственной  формы позволяет использовать ее в педиатрии, гериатрии, психиатрии, при поражении печени, системы  пищеварительного тракта, нарушении  процессов глотания, всасывания, при  токсикозах беременности.

Кроме того, положительными свойствами суппозиториев являются простота и безболезненность введения препарата (ректальное введение не требует специального инструментария и проводится без нарушения целостности кожного покрова), отсутствие опасности внесения инфекции, а также возможность совмещения в суппозиториях ингредиентов с различными фармакологическими и физико-химическими свойствами, компактность, доступность для заводского и аптечного производства.

Недостатками данной лекарственной формы являются неустойчивость при хранении, трудоемкость изготовления, неудобство применения.

В настоящее время выпускается  достаточно разнообразный ассортимент  суппозиториев.

В виде суппозиториев возможно введение таких высокомолекулярных соединений, как инсулин и гепарин, проведение безболезненной премедикации; введение в наркоз и создание основного наркоза.

                 Требования, предъявляемые к суппозиториям

    Необходимое качество суппозиториев обеспечивается следующими требованиями:

-все суппозитории, особенно ректальные и уретральные, должны обладать достаточной твердостью, позволяющей преодолеть сопротивление тканей и сфинктеров; в противном случае они деформируются и применение их становится невозможным.

-суппозитории, приготовленные на основах, не растворяющихся в секретах слизистых оболочек, должны плавиться при температуре не выше 37 °С, причем необходимо, чтобы плавление их происходило в коротком интервале температур (1—2 °С). Для этих суппозиториев определяют время их полной деформации, которое должно быть не менее 3 и не более 15 мин. Время растворения суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, не должно превышать 1 ч (определяют в воде).

-образовавшаяся после расплавления или растворения суппозиториев жидкая масса должна самопроизвольно растекаться по слизистой оболочке, образуя равномерный слой.

Это условие необходимо для обеспечения  тесного контакта лекарственного вещества с тканями и его надлежащего  всасывания.

-суппозитории должны легко отдавать включенные в них лекарственные вещества.Это качество зависит как от свойств основы, применяемой для приготовления свечей, так и от способа введения лекарственных веществ в основу.

Легко отдают действующие вещества гидрофильные основы (кроме ПЭО), так  как они способны растворяться в  секретах слизистых оболочек. Из гидрофобных  основ отдача лекарственных веществ происходит медленнее. При изготовлении суппозиториев необходимо помнить, что лекарственные вещества, введенные в состав этих лекарственных форм в виде водных растворов, всасываются значительно легче и местное действие оказывают быстрее, чем введенные в сухом виде.

-суппозитории должны иметь правильную одинаковую форму, однородную массу, определяемую визуально на срезе по отсутствию вкраплений, кусочков основы, других включений, частиц различной окраски, кристаллических блесток, наличие воздушного стержня допустимо. Отклонения в массе суппозиториев допускаются в пределах 5 %. Лекарственные вещества должны быть точно дозированы (на них распространяется правило высших разовых и суточных доз для внутреннего применения веществ списка А и Б).

Препараты для ректального введения по микробиологической чистоте Государственной  фармакопеей отнесены к категории IIIА, т.е. должны в 1 г или в 1 мл содержать не более 1000 аэробных бактерий и 100 грибов при отсутствии Escherichia coli.

                                                  Основы для суппозиториев

Суппозитории — сложная лекарственная  форма, состоящая из лекарственных  веществ, которые определяют лечебные свойства, и вспомогательных веществ (суппозиторной основы), обеспечивающих суппозиториям надлежащий объем, необходимую концентрацию лекарственных препаратов, нужные физико-химические свойства. В качестве суппозиторных основ применяют масло какао; жиры растительные и гидрогенизированные и их сплавы с воском, спермацетом, обессмоленным озокеритом, твердым парафином и различными эмульгаторами; ланоль; желатинно-глицериновые и мыльно-глицериновые гели; полиэтиленоксиды и т.д. Такое разнообразие основ для суппозиториев, различие их физико-химических свойств затрудняют создание единой классификации. На сегодняшний день предложено достаточно много классификаций суппозиторных основ. Например, все основы для суппозиториев делят на жиры и жироподобные, желатинно-глицериновые, мыльно-глицериновые и другие гели, основы синтетические. Различают также еще три группы основ — водорастворимые, эмульсионные, жировые. Имеются и другие классификации основ. Однако наиболее обоснованным является разделение основ для суппозиториев, применяемых в фармацевтической практике, на две группы — гидрофобные и гидрофильные. К суппозиторным основам предъявляется ряд требований: основа должна быть твердой и пластичной при комнатной температуре, плавиться или растворяться при температуре тела, способствовать резорбции лекарственных веществ слизистыми оболочками, смешиваться с возможно большим количеством лекарственных веществ, быть химически и фармакологически индифферентной. Кроме того, основы должны легко высвобождать лекарственные вещества, не обладать раздражающим действием, быть устойчивыми по отношению к различным факторам внешней среды — свету, влаге, кислороду воздуха, микроорганизмам. Следует отметить, что эффективность суппозиториев как лекарственной формы в большой мере определяется характером используемой основы.

                                         Гидрофобные основы

В настоящее время гидрофобные  основы являются наиболее распространенными  в аптечном производстве суппозиториев.

К этой группе основ относятся жиры и жироподобные вещества, а также  их сплавы с эмульгаторами или  веществами углеводородного происхождения. Наиболее известными основами являются масло какао, основы типа витепсол (имхаузен), массупол, монолен, эстаринум, пальмкернстеарин, лазупол, ГХМ 5Т. Все они характеризуются достаточно хорошими структурно-механическими свойствами и легко высвобождают включенные в них лекарственные вещества. Основные требования, которые предъявляются к нерастворимым в воде основам, — низкая температура плавления (не выше 37 °С), достаточная твердость, малый интервал между температурой плавления и застывания, достаточная вязкость, физиологическая индифферентность и отсутствие резкого запаха, стойкость в процессе хранения, отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, способность инкорпорировать жидкости и полностью плавиться в прямой кишке в течение 10—15 мин. Классической основой для суппозиториев этой группы является масло какао.

Масло какао (Oleum Cacao, Butyrum Cacao) представляет собой растительный жир плотной консистенции, получаемый прессованием поджаренных и освобожденных от кожуры семян шоколадного дерева (произрастает в тропиках). В химическом отношении масло какао является смесью глицеридов — сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. До использования масла какао в качестве основы в древние времена применяли суппозитории, сформированные из жиров различных животных, меда, соков растений, растительных и животных порошков. В Средние века суппозитории готовили из смеси сала и воска, воска и мыла, из нитей шелковых и льняных тканей, пропитанных лекарственными мазями или медом. Эту лекарственную форму применяли в основном при геморрое и для борьбы с кишечными паразитами. Впервые масло какао в качестве суппозиторной основы было использовано во Франции аптекарем Антуаном Бомом в 1766 г. и с этих пор является одной из наиболее известных основ в аптечной практике. Масло какао при комнатной температуре представляет собой твердую, светло-желтого цвета хрупкую, со слабым шоколадным запахом и приятным вкусом массу. Плавится при температуре 31—36 °С, превращаясь в прозрачную жидкость. Легко растворяется при взбалтывании в эфире и кипящем безводном спирте. Кислотное число не более 2,25, йодное число 32—38. Хранят в хорошо закрытых жестянках, в прохладном, защищенном от света месте. Преимуществами масла какао как основы является то, что оно совместимо с большим числом современных лекарственных веществ и обладает хорошими индифферентными в физиологическом отношении свойствами. Масло какао имеет ряд недостатков: трудно инкорпорирует воду (водные растворы); обладает полиморфизмом, т.е. после нагревания и охлаждения меняет температуру плавления, поэтому его используют только для ручного формирования или выкатывания суппозиториев. Кроме того, сравнительно легконаступающая окислительная порча продукта (свойство всех природных жиров), низкая температура плавления и застывания масла какао, а также необходимость импорта продукта стали причиной поиска новых основ для суппозиториев. Масло какао применяют для изготовления суппозиториев методами выкатывания, выливания или прессования. Кроме масла какао, из природных растительных жиров в качестве основы использовали жир коричника японского, масла из плодов камфорного и ложнокамфорного лавров. Усовершенствование суппозиторных основ осуществлялось путем получения сплавов гидрогенизированных жиров с эмульгаторами, жироподобными веществами или углеводородными продуктами. Впервые сплав гидрогенизированных жиров с 4 % парафина под названием “бутирол” предложен в 1934 г. А.Г. Босиным.

В настоящее время основа бутирол состоит из 50 % гидрогенизированных жиров, 20 % парафина, 30 % масла какао.

Сплав гидрированного масла хлопкового с 4—5 % эмульгатора Т-2 (ГХМ 5Т) по структурно-механическим свойствам не уступает маслу какао и лишен некоторых недостатков последнего за счет содержания эмульгатора Т-2. Масло хлопковое гидрогенизированное нагревают до температуры не выше 55 °С и к нему при перемешивании прибавляют эмульгатор Т-2 до получения однородной массы. Основа при комнатной температуре представляет собой светло-желтого цвета твердый продукт с температурой плавления 36,6—37 °С и температурой затвердевания 29—30 °С. Расплавленная масса должна быть прозрачной и не должна иметь механических загрязнений. Характеризуется исключительно высокой вязкостью при температуре плавления, превышающей вязкость известных основ в десятки раз; легко инкорпорирует водные растворы и усиливает всасывание лекарственных веществ. Эту основу (как и бутирол) рекомендуют использовать для изготовления суппозиториев с норсульфазолом, сульфадимезином, натрия сульфапиридазином, натриевой солью новобиоцина и др. Суппозитории с применением основы ГХМ 5Т можно готовить как методом выливания, так и методом выкатывания. Основа ГАМ-3Т является сплавом гидрированного арахисового масла с 3 % эмульгатора Т-2. Этот сплав эмульгирует достаточно большое количество воды и водных растворов лекарственных веществ, совместим с веществами различной физико-химической природы, высвобождение лекарственных веществ из него выше, чем из масла какао. Основа химически индифферентна.

Основа суппорин-М (Supporinum-M) — еще один представитель сплавов гидрогенизированных растительных масел с эмульгаторами. Состоит из 95 % масла хлопкового гидрогенизированного и 5 % эмульгатора Т-2. Внешне это светло-желтого цвета, однородная, твердая при комнатной температуре масса со слабым специфическим запахом. В расплавленном состоянии масса прозрачна. Легко расплавляется, химически индифферентна, нетоксична, хорошо высвобождает лекарственные вещества, легко формируется, не раздражает прямую кишку. Температура плавления составляет 34—36 °С. Рекомендуется использовать фракции растительных или животных гидрированных жиров, т.е. продукты их термической или химической переработки. Первая основа такого типа (себувинол), представляющая собой твердую фракцию бычьего жира имеет, существенные недостатки — быстро прогоркает, дает малопластичную суппозиторную массу. Кроме нее, предложены ацетонорастворимые фракции гидрогенизатов говяжьего жира и пальмоядрового масла. Это твердые продукты, к которым для получения суппозиторной основы добавляют один из эмульгаторов: 3 % Т-2; 5 или 10 % пропиленгликольмоностеарата; 0,5 % сахароглицерида; 0,5 % сахарозы дистеарата. К группе гидрофобных основ также относятся продукты направленной эстерификации спиртов и кислот, полученные полусинтетическим путем. Они характеризуются физиологической индифферентностью, хорошими структурно-механическими свойствами, оптимальным соотношением температур плавления и затвердевания, стабильностью в процессе хранения.