Пролиферация клетки

    Апоптоз может регулироваться:

    1)внешними  факторами,

    2)автономными  механизмами. 

    Воздействие внешних факторов

    Апоптоз может регулироваться действием  многих внешних факторов, которые  ведут к повреждению ДНК. При  невосстановимом повреждении ДНК  путем апоптоза происходит элиминация потенциально опасных для организма клеток. В данном процессе большую роль играет ген супрессии опухолей р53. К активации апоптоза также приводят вирусные инфекции, нарушение регуляции клеточного роста, повреждение клетки и потеря контакта с окружающими или основным веществом ткани. Апоптоз – это защита организма от персистенции поврежденных клеток, которые могут оказаться потенциально опасными для многоклеточного организма.

    При стимуляции тканей каким-либо митогеном  ее клетки переходят в состояние  повышенной митотической активности, которая обязательно сопровождается некоторой активацией апоптоза. Судьба дочерних клеток (выживут они или подвергнутся апоптозу) зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза:

    - ингибиторы включают факторы роста, клеточный матрикс, половые стероиды, некоторые вирусные белки;

    - активаторы включают недостаток факторов роста, потерю связи с матриксом, глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующую радиацию.

    При воздействии активаторов или  отсутствии ингибиторов происходит активация эндогенных протеаз и эндонуклеаз. Это приводит к разрушению цитоскелета, фрагментации ДНК и нарушению функционирования митохондрий. Клетка сморщивается, но клеточная мембрана остается интактной, однако повреждение ее приводит к активации фагоцитоза. Погибшие клетки распадаются на небольшие, окруженные мембраной, фрагменты, которые обозначаются как апоптотические тельца. Воспалительная реакция на апоптотические клетки не возникает.

    Автономный  механизм апоптоза.

    При развитии эмбриона различают три категории автономного апоптоза: морфогенетический, гистогенетический и филогенетический.

    Морфогенетический апоптоз участвует в разрушении различных тканевых зачатков. Примерами являются:

    разрушение  клеток в межпальцевых промежутках; гибель клеток приводит к разрушению избыточного эпителия при слиянии небных отростков, когда формируется твердое небо.

    гибель  клеток в дорсальной части нервной  трубки во время смыкания, что необходимо для достижения единства эпителия двух сторон нервной трубки и связанной  с ними мезодермы.

    Гистогенетический апоптоз наблюдается при дифференцировке тканей и органов, что наблюдается, например, при гормональнозависимой дифференцировке половых органов из тканевых зачатков. Так, у мужчин клетками Сертоли в яичках плода синтезируется гормон, который вызывает регрессию протоков Мюллера (из которых у женщин формируются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища) путем апоптоза.

    Филогенетический  апоптоз участвует в удалении рудиментарных структур у эмбриона, например, пронефроса.

    При различных состояниях может наблюдаться  как ускорение, так и замедление апоптоза. Несмотря на то, что апоптоз  могут активировать различные факторы, характерные для определенных типов  клеток, однако конечный путь апоптоза регулируется точно установленными генами и является общим, независимо от причины активации апоптоза.

    Все факторы, усиливающие или ослабляющие  апоптоз, могут действовать прямо  на механизм гибели клетки или опосредованно, путем влияния на регуляцию транскрипции.

    В некоторых случаях влияние этих факторов на апоптоз является решающим (например, при глюкокортикоид-зависимом апоптозе тимоцитов), а в других не имеет особой важности (например, при Fas- и TNF-зависимом апоптозе). В процессе регуляции принимает участие большое количество веществ. Наиболее изученными из них являются вещества из семейства bcl-2.

    Bcl-2 ген впервые был описан как  ген, который транслоцируется  в клетках фолликулярной лимфомы  и ингибирует апоптоз. При дальнейших  исследованиях оказалось, что  Bcl-2 является мультигеном, который обнаруживается даже у круглых червей. Гомологичные гены были также обнаружены в некоторых вирусах. Все вещества, относящиеся к данному классу делятся на активаторы и ингибиторы апоптоза.

    К ингибиторам относятся: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, аденовирусный E1B 19K, Эпштейн-Барр-вирусный BHRF1.

    К активаторам относятся bax, bak, Nbk/Bik1, Bad, bcl-xS.

    Члены этого семейства взаимодействуют  друг с другом. Одним из уровней  регуляции апоптоза является взаимодействие белок-белок. Белки семейства bcl-2 формируют как гомо- так и гетеродимеры. Например, bcl-2-ингибиторы могут образовать димеры bcl-2-активаторами. Таким образом, жизнеспособность клеток зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза. Например, bcl-2 взаимодействует с bax; при преобладании первого жизнеспособность клетки повышается, при избытке второго – уменьшается. К тому же белки семейства bcl-2 могут взаимодействовать с белками, не относящимися к этой системе. Например, bcl-2 может соединятся с R-ras, который активирует апоптоз. Другой белок, Bag-1, усиливает способность bcl-2 ингибировать апоптоз.  
 
 
 
 
 
 
 
 

    СПИСОК  ЛИТЕРАТУРЫ

    1) «DNA Damage Detection and Repair Pathways—Recent Advances with Inhibitors of Checkpoint Kinases in Cancer Therapy»

    Susan Ashwell and Sonya Zabludoff

    2) «Cell Cycle Control of DNA Replication.» Eric Lau, Toshiya Tsuji, Liping Guo, Shih-Hsin Lu and Wei Jiang

    3) Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия, 2004, том 69

    4) Владимирская Е. Б. «Биологические  основы противоопухолевой терапии»

    5) Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. 2-е изд., перераб. и доп. Пер. с англ. – М.: Мир, 1994.