Метаболизм липидов

Полиненасыщенные  жирные кислоты  

Животные не способны синтезировать ни линолевую, ни линоленовую жирные кислоты из—за  отсутствия соответствующих десатураз. Поэтому эти кислоты должны обязательно поступать с пищей. Полиненасыщенные жирные кислоты, например, арахидоновая, 20:4 (5,8,11,14), являются непосредственным предшественником простагландинов .  

  

Синтез простагландинов  

Регуляция синтеза  и окисления жирных кислот в печени  

Переключение  процессов синтеза жирных кислот на их окисление происходит при смене  периода пищеварения на постабсорбтивное состояние и осуществляется с  помощью регуляторных механизмов. Синтез малонил—СоА — ключевая реакция  в регуляции синтеза и окисления жирных кислот . В период пищеварения в цитозоле увеличивается концентрация цитрата, который является переносчиком ацетильных остатков из митохондрий. Цитрат аллостерически активирует ацетил—СоА—карбоксилазу , что ускоряет синтез малонил—СоА и, следовательно, синтез жирных кислот. Малонил—СоА в свою очередь ингибирует ацил—карнитил—трансферазу , катализирующую перенос жирных кислот из цитозоля в митохондрии и "запускающую" механизм b —окисления. Таким образом, увеличение концентрации малонил—СоА в период пищеварения "включает" процесс синтеза жирных кислот и "выключает" b —окисление и синтез кетоновых тел. Ацетил—СоА—карбоксилаза также аллостерически ингибируется длинноцепочечными ацил—СоА, если они накапливаются, не успевая вступить в реакцию этерификации. Это пример ингибирования конечным продуктом процесса.  

  

Аллостерическая регуляция метаболизма жирных кислот в печени  

Кроме аллостерической  регуляции существует гормональный контроль активности ацетил—СоА—карбоксилазы. Адреналин и глюкагон путем увеличения концентрации сАМР и активности протеинкиназы фосфорилируют ацетил—СоА—карбоксилазу и переводят ее в неактивное состояние. Эти гормоны также путем фосфорилирования переводят липазу в жировой ткани в активное состояние.  

  

Гормональная  регуляция обмена жирных кислот  

Следовательно, синтез жирных кислот прекращается, а  начинается мобилизация ТАГ, окисление  жирных кислот и синтез кетоновых  тел, то есть включаются процессы, которые  поставляют клеткам энергодативные вещества.  

  

Взаимосвязь углеводного и жирового обмена  

Метаболизм холестерина  и желчных кислот  

Функции холестерина . Холестерин является предшественником в синтезе других стероидов: желчных  кислот, стероидных гормонов, витамина D3. Холестерин входит как структурный  компонент в состав мембран всех клеток. Существует два пути поступления холестерина:

из пищи животного  происхождения (экзогенный холестерин)

синтез в печени (эндогенный холестерин)  

Кроме печени в  небольшом количестве холестерин может  синтезироваться в клетках кишечника  и кожи.  

Биосинтез холестерина . Процесс происходит в цитозоле клетки. Молекула холестерина целиком "собирается" из ацетил—СоА. Промежуточным  метаболитом является b —окси— b —метил—глутарил—СоА , а его восстановление в мевалоновую  кислоту с использованием NADPH служит ключевой реакцией процесса. Скорость синтеза холестерина зависит от количества экзогенного холестерина, то есть поступающего с пищей. При поступлении 2—3 г холестерина в сутки синтез эндогенного холестерина подавляется.  

  

Пути синтеза  и использования холестерина  

Фермент гидроксиметелглутарил—СоА—редуктаза  играет главную роль в регуляции  синтеза холестерина. Холестерин подавляет  синтез ГМГ—СоА—редуктазы и таким  образом по механизму отрицательной  обратной связи снижает скорость своего синтеза.  

  

Синтез холестерина  

Транспорт холестерина  и триацилглицеринов  

Жиры и холестерин, поступающие в организм с пищей  или синтезированные в печени, должны транспортироваться в другие органы, где они используются. Проблема гидрофобности жиров и холестерина при транспорте решается с помощью образования транспортных частиц — липопротеинов, в которых триацилглицерины и эфиры холестерина взаимодействуют с амфифильными фосфолипидами и белками, обеспечивающими их растворимость. Липопротеины разделяются методом ультрацентрифугирования соответственно их плотности на четыре основных типа: хиломикроны — ХМ, липопротеины очень низкой плотности — ЛОНП, липопротеины низкой плотности — ЛНП, липопротеины высокой плотности — ЛВП. Существуют также промежуточные формы в метаболизме липопротеинов: хиломикроны остаточные (ХМост), ЛОНП остаточные (или липопротеины средней плотности — ЛСП).  

Свойства липопротеинов  плазмы крови 

Липопротеины   Основные липиды  Электрофоретическая фракция  Основные апопротеины  

ХМ  ТАГ  Нет  B—48 ,A—I, IV  

ЛОНП  ТАГ  Pre— b  B—100, E, C—I, II, III  

ЛСП  ТАГ и эфиры холестерина  b  B—100, E  

ЛНП  Эфиры холестерина  b  B—100  

ЛВП  Фосфолипиды и холестерин  a 1  A—I, II   

Аполипопротеины — это белковая часть липопротеинов (апобелок). В состав липопротеина может входить один или несколько апобелков. Некоторые апобелки являются интегральной частью липопротеина, а другие могут перемещаться с одного липопротеина на другой. Апобелки обозначают буквами: А, В, С, Е. Апобелки выполняют разнообразные функции . Они могут служить лигандом для рецепторов клеток при использовании липопротеинов тканями или обеспечивать взаимодействие с ЛП—липазой. Изменение конформации как рецептора, так и лиганда — апобелка, по различным причинами приводит к нарушению использования липопротеинов и их накоплению в крови. Апобелки могут активировать ферменты , участвующие в обмене липидов (ЛП—липаза, ЛХАТ). Например, Апо—С11 является кофактором ЛП—липазы. Этот апобелок имеет специфический участок связывания с ЛП—липазой, а гидролиз ТАГ в составе ХМ и ЛОНП происходит при контакте липопротеина с ферментом. Апобелки выполняют также и структурную функцию . Примеры функции апобелков представлены в таблице:  

Рецепторы липопротеинов 

Рецептор  Распознавание  Липопротеин  Ткань  Роль в обмене  Примечание  

ХМост.  Apo—E  ХМост.  Печень  Переносит пищевые жиры в печень  Также называется apo—E рецептор  

ЛВП  Неизвестно  ЛВП  Печень, возможно др. ткани  Присоединение ЛВП к клеткам   

ЛНП  Apo—B—100, apo—E  ЛНП, ЛСП  Печень, многие др. ткани  Удаление ЛНП, ЛСП из циркуляции  Способствует переносу холестерина из печени в ткани   

  

Транспорт липопротеинов  

В клетках слизистой  кишечника экзогенный холестерин и  ТАГ встраиваются в хиломикроны  и далее транспортируются кровью.  

  

Состав и свойства липопротеинов  

Затем в результате взаимодействия с ЛП—липазой хиломикроны  теряют до 90% ТАГ и превращаются в  ХМ остаточные, поглощение которых  печенью осуществляется при участии  рецепторного белка апо—Е. В печени пул холестерина составляется из синтезированного холестерина самими клетками и поступившего из остаточных хиломикронов.  

  

Транспортная  функция липопротеинов  

Этот пул холестерина  существует не только для собственных  нужд печени, но и для снабжения  других тканей. Холестерин печени вместе с жирами, синтезированными из глюкозы, включаются в ЛОНП и таким образом транспортируются кровью. После гидролиза жиров ЛП—липазой образуются ЛОНП остаточные, называемые ЛСП. Эти липопротеины либо поглощаются печенью, либо превращаются в ЛНП.  

В клетках—потребителях холестерина существуют рецепторы для ЛНП. Взаимодействие рецепторов с ЛНП происходит с помощью Апо—В—100, после чего ЛНП путем эндоцитоза поглощается клеткой. Потребление холестерина клеткой регулируется путем изменения количества рецепторов на поверхности клетки. При снижении потребности клетки в холестерине уменьшается количество рецепторов. Регулятором является сам холестерин, который репрессирует транскрипцию генов, соответствующих этим белкам. Липопротеины, циркулирующие в крови , обмениваются холестерином. Особенно активно это происходит между ЛНП и ЛВП, причем поток холестерина направлен в сторону ЛВП. Холестерин в виде свободного неэтерифицированного соединения находится в поверхностном монослое липопротеинов. ЛВП способны этерифицировать холестерин с помощью лецитин—холестерин—ацилтрансферазы (ЛХАТ). Этот фермент катализирует перенос ацильного остатка из b —положения фосфатидилхолина на холестерин. Эфир холестерина погружается внутрь ЛВП, освобождая место для новых молекул холестерина в поверхностном слое. Двусторонняя диффузия холестерина происходит и при контакте ЛВП с клетками, при этом ЛВП извлекают холестерин из мембран клеток. ЛВП, нагруженные холестерином, поглощаются в основном печенью путем эндоцитоза и там освобождают холестерин. Следовательно, ЛВП предупреждает накопление холестерина, а ЛНП обеспечивает клетку холестерином по мере потребности в нем. Таким способом поддерживается постоянство содержания холестерина в клетках. Нарушение соотношения между ЛНП и ЛВП может быть причиной гиперхолестеринемии .  

Метаболизм желчных  кислот  

Синтез . Желчные  кислоты — первичные (хенодезоксихолевая и холевая) образуются в клетках  печени из холестерина.  

  

Желчные кислоты  

После выделения  в кишечник под влиянием бактерий они преобразуются во вторичные (литохолевая и дезоксихолевая). В кишечник желчные кислоты поступают в составе желчи в виде конъюгатов с глицином и таурином. Ранее описывались функции желчных кислот в процессе переваривания липидов. После переваривания и всасывания желчные кислоты возвращаются через воротную вену в печень, совершая такой цикл до 10 раз в сутки. Этот цикл называется кишечно—печеночная циркуляция желчных кислот . Постоянным компонентом желчи является холестерин. Как и желчные кислоты, он подвергается обратному всасыванию, но некоторое количество желчных кислот и холестерина теряются с калом. Для восполнения потери желчных кислот, выводимых с фекалиями, происходит постоянно синтез желчных кислот из холестерина. Получается, что удаление холестерина в свободном виде или в виде желчных кислот является единственным способом освобождения организма от него.  

  

Метаболизм желчных  солей