Нейромедіатори та їх рецептори

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нейромедіатори та їх рецептори

 

 

 

 

Поняття нейромедіатора:

 

 

Нейромедіатори (нейротрансмітери) — біологічно активні хімічні речовини, за допомогою яких здійснюється передача електричного імпульсу з нервової клітини через синаптичний простір. Нейромедіатори характеризуються здатністю реагувати із специфічними білковими рецепторами клітинної мембрани, ініціюючи ланцюг біохімічних реакцій, що викликають зміну трансмембранного струму іонів, що приводить до деполяризації мембрани і виникнення потенціалу дії.

 

До нейромедіаторів відносять такі речовини як:

 

Амінокислоти:

 

ГАМК

Гліцин

Глутамінова кислота

 

Катехоламіни:

 

Адреналін

Норадреналін

Дофамін

 

Інші моноаміни:

 

Серотонін

Гістамін

 

А також:

 

Ацетилхолін

Анандамід

Аспартат

АТФ

Вазоактивний інтестинальний пептид

Глутамат

Окситоцин

Таурин

Триптамін

Ендоканнабіноїди

N-ацетиласпартилглутамат

 

Гамма-аміномасляна кислота

 

Хімічна назва γ-аміномасляна кислота

 

 

γ-аміномасляна кислота (ГАМК) – є головним гальмівним нейромедіатором в центральній нервовій системі ЦНС, рецептори якої широко поширені в структурах головного мозку, практично у всіх нейрональних групах. Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) відноситься до числа найважливіших нейромедіаторів мозку, це гальмівний медіатор ЦНС.

 

Гамма-аміномасляна кислота синтезується тільки в нервовій системі з глутамінової кислоти при посередництві глутаматдекарбоксилази. Вона зустрічається в ЦНС повсюдно, в самих різних концентраціях. При  електофоретичному нанесенні гамма-аміномасляна кислота виявляє, як правило, гальмівну дію. Існують дані про те, що ця кислота бере участь в пресинаптичному гальмуванні в якості медіатора в аксо-аксонних синапсах. Деякі судомні отрути (алкалоїд бікукулін, пікротоксин) виявилися специфічними антагоністами цієї кислоти.

 

Представляючи природний механізм захисту, ГАМК обмежує збудливий  стимул як пресинаптично - через ГАМК-рецептори, функціонально пов'язані з потенціал-залежними кальцієвими каналами пресинаптичних мембран, так і постсинаптично через ГАМКA-рецептори (ГАМК-барбітурат-бензодіазепінрецепторний комплекс), функціонально пов'язані з потенціал-залежними хлорними каналами

 

Радіоімунологічні дослідження підтвердило  особливо широку поширеність в структурах мозку ГАМКA-рецепторів. Найбільша їх густина визначається в скроневій і лобовій корі, гіпокампі, мигдалеподібних і гіпоталамічних ядрах, чорній субстанції, сірій речовині навколо водопроводу, ядрах мозочка. Дещо в меншій мірі рецептори представлені в хвостатому ядрі, шкаралупі, таламусі, потиличної кори, епофізі.

 

Активація постсинаптичних ГАМКA-рецепторів приводить до гіперполяризації клітинних мембран і гальмування збудливого імпульсу, викликаного деполяризацією. Всі три субодиниці ГАМКA-рецептора (альфа, бета і гамма) зв'язують ГАМК, хоча найвища імоврність зв'язування відзначається з альфа-субодиницею.

 

Основна фізіологічна роль ГАМК - модуляція активності головного  збудливого нейротрансмітера глутамату, створення стійкої рівноваги між збудливими і гальмівними системами. Існують певні пропорції між представленістю глутаматних рецепторів і ГАМК-рецепторів у різних областях мозку. Нейрони, найбільш чутливі до ішемії, поряд з могутнім глутамат-аспартатним збудливим входом на дендритному дереві мають безліч ГАМКергічних терминалів на тілах клітин [Meldrum BS 1989, Siesjo B.K. 1986].

 

У перші секунди експериментальної  церебральної ішемії відбувається миттєве  вивільнення глутамату і ГАМК з пресинаптичних терминалей. Однак у перші 4 год спостерігається недостатність ГАМКергіческой гальмівної нейротрансмісії. Стимуляція ГАМКA-рецепторів в експерименті дозволяє регулювати діяльність глутамат-кальцієвого ексайтотоксіческого каскаду.

 

Довгий час вважалося, що ця амінокислота виключно пов'язана  з синаптичним гальмуванням. Але  виявилося, що на ранніх етапах розвитку мозку ГАМК опосередковує переважно синаптичне збудження. У дорослому мозку збуджуюча функція ГАМК зберігається лише частково, поступаючись місцем синаптичному гальмування.

 

 

ГАМК

Вивільнення ГАМК

 

Хімічні синапси ГАМК-ергічних нейронів містять везикули із спеціальними системами хімічного транспорту ГАМК, завдяки яким концентрація ГАМК всередині везикул в 10-20 більша, ніж в цитоплазмі. Після деполяризації мембрани нейрону відбувається злиття цих везикул з пресинаптичною мембраною, регульоване великою кількістю специфічних ферментів (синаптін, неурексини, синаптотагмін, синтакси, синаптофізин), які активуються у відповідь на зростання внутрішньоклітинною концентрації іонів Са2+. Іони кальцію потрапляють в пресинапс через кальцієві канали, що відкриваються при деполяризації мембрани нейрону. Загалом, цей процес призводить до вивільнення ГАМК в синаптичну щілину, після чого вона активує різні типи ГАМК-рецепторів, розташовані на пре- та постсинаптичній мембрані.

 

На додаток до везикулярного, вивільнення ГАМК може відбуватись також в процесі роботи в зворотньому напрямку мембранних систем ГАМК-транспорту. Цей процес має набагато більш розпливчасту локалізацію, аніж притаманне строго пресинаптичній мембрані везикулярне вивільнення, є електрично-залежним, тож може бути активованим завдяки деполяризації мембрани при проходженні нервового імпульсу. Іншою важливою рисою процесу невезикулярного вивільнення ГАМК є його незалежність від концентрації іонів кальцію.

 

Деактивація ГАМК

 

ГАМК деактивується  завдяки захвату та переносу в пресинаптичну ділянку нейрону, що робить можливим повторне використання нейромедіатору, або завдяки захвату навколишніми клітинами нейроглії (астроцитами), де ГАМК розкладається в процесі трансамінації та оксидації до сукцинату. В обох випадках захват та транспортування ГАМК здійснюються спеціальними ГАМК-транспортерами, частина яких неспецифічна відносно нервових клітин (тобто є і в нейронах, і в нейроглії), а частина – притаманна тільки нейрогліальним астроцитам.

 

Функціональне значення ГАМК-інгібіювання в ЦНС

 

ГАМК-ергічна інгібуюча  нервова передача дуже широко представлена в ЦНС, і є принципово важливою для функціонування мозку. Тому не дивно, що функціональні порушення синтезу  та/або метаболізму ГАМК призводять до чисельних негативних нервових ефектів. Уявлення про важливість та роль ГАМК для нормального функціонування мозку дає перелік деяких хвороб, що спричинюються порушенням її метаболізму або порушенням функціонування ГАМК-рецепторів: це епілепсія, інзомнія, хвороба Альцгеймера, шизофренія і таке інше.

 

 

Гліцин

 

 

 

Гліцин - гальмівний нейротрансміттер в механізмах гострої церебральної ішемії.

 

Амінокислота гліцин служить медіатором у деяких випадках постсинаптичного гальмування в  спинному мозку. Специфічним антагоністом гліцину є стрихнін, амінокислоти

 

 Традиційно вважалося,  що гліцин (glycine) проявляє нейротрансмітерні  властивості на рівні спинного  мозку, довгастого мозку і мосту,  вивільняючись в основному з  сегментарних інтернейронів і  пропріоспінальних систем і інгібуючи за допомогою аксо-дендритичних і аксо-аксональних контактів мотонейрони. Пізніше була доведена роль гліцину як гальмівного нейротрансмітера практично у всіх відділах ЦНС. У головному мозку велика густина гліцинових рецепторів виявлена ​​не тільки в структурах стовбура, але і в корі великих півкуль, стріатумі, ядрах гіпоталамуса, капілярах від лобової кори до гіпоталамусу, мозочку. Був зроблений висновок, що ГАМК і гліцин є рівноцінними нейротрансмітерами, що забезпечують захисне гальмування в ЦНС, роль якого зростає в умовах підвищеного викиду глутамату.

 

 Інгібуючі властивості  гліцин виявляє за допомогою взаємодії не тільки з власними гліціновими рецепторами, але і з рецепторами ГАМК. Разом з тим експериментально доведено, що гліцин в субмікромолекулярних концентраціях необхідний для нормального функціонування глутаматних NMDA-рецепторів (N-метил-D-аспартат). Активація NMDA-рецепторів можлива лише за умови зв'язування гліцину з їх специфічними (нечутливими до стрихніну) гліціновими сайтами, тобто гліцин є їх ко-агоністом. У нормальних умовах звичайні концентрації ендогенного гліцину повністю зв'язують ділянки глутаматних рецепторів. Потенціюючу дію гліцину на NMDA-рецептори проявляється в концентраціях нижче 0,1 мкмоль, а концентрації від 10 до 100 мкмоль повністю насичують гліціновий сайт. Введення високих концентрацій гліцину (100 мкмоль і 1 млмоль) щурам в умовах нестачі кисню не викликає тривалої модуляції активності NMDA-рецепторів в гіпокампі. Отримано підтвердження, що підвищення концентрації гліцину, які виникають при ішемії (10-100 млмоль), не активують NMDA-індуковану деполяризацію і, отже, не збільшують ексайтотоксичність. Цікаво, що введення тваринам високих доз гліцину або деяких його агоністів (1-аміно-1-карбоксициклопропану, що є майже повним агоністом, і D-циклосерину, що володіє 40-60% ефективності гліцину) має протисудомну дію, а також посилює ефекти протиепілептичних засобів. Такий вплив гліцину і його агоністів було б неможливим, якби основним механізмом нейротрансмітера була активація глутаматергічних систем.

 

 Поряд з нейротрансмітерним гліцин має також загально метаболічну дію, пов'язує низькомолекулярні токсичні продукти (альдегіди, кетони), у великих кількостях утворюються в процесі ішемії. В експерименті на щурах з фокальної ішемією переднього мозку введення гліцину у дозі 20 мг / кг (протягом перших 2 годин після операції і далі 1 раз на день протягом 9 днів) супроводжувалося значним підвищенням концентрації гліцину в тканини мозку (у стріатумі - на 63 %, в парієтальні корі - на 45%), достовірно збільшувало швидкість обороту ГАМК як в зоні ішемії, так і в навколишні тканині в порівнянні з контрольною групою тварин. На тлі застосування гліцину зазначалося значуще зниження концентрацій продуктів оксидантного стресу в зоні ішемії, що супроводжувалося швидкою нормалізацією поведінки і умовних рефлексів у щурів. Встановлено ефективну дію гліцину через рецепторні зони, що значно розширює його терапевтичні можливості. Через 10 хвилин після нанесення міченого тритієм гліцину на кон'юнктиву очного яблука, інтраназально, на слизову оболонку щоки методом сцинтиляційного спектрометрії реєстрували його підвищене споживання в різних мозкових структурах і цереброспінальній рідині. Нанесення гліцину на кон'юнктиву очного яблука супроводжується збільшенням його концентрації до максимальної у перші 30 хв в зоровому перехресті і через 2 год - в зоровій зоні кори мозку.

 

 Основною діючою речовиною  фармацевтичного препарату гліцину  є амінокислота гліцин, фармацевтичним  носієм - метилцелюлоза (0,5-2,0 мас%). Дослідження дії гліцину у здорових добровольців і обмеженої кількості хворих з різноманітною неврологічною патологією продемонструвало повну його безпеку і хорошу переносимість. Будучи природним метаболітом мозку, гліцин не виявляв токсичності навіть в дозах більше 10 г / доба. Єдиним побічним ефектом препарату може вважатися легка седація. Препарат гліцин в дозах 300-600 мг / доба надає антистресові та ноотропні ефекти.

 

Глутамінова кислота

 

 

 

Глутамат є основним збуджуючим нейротрансмітером в ЦНС ссавців. Він залучений у велике число нейрональних і гліальних процесів. На додаток до визнаної ролі цього медіатора в головному мозку у вищих когнітивних процесах навчання і запам'ятовування можна відзначити участь цього ліганду як нейротоксичнго агента в розвитку багатьох нейродегенеративних захворювань.

 

 До середини 80-х років минулого  століття вважали, що глутамат  реалізує свої ефекти через  групу іонотропних мембранних  рецепторів-каналів (ліганд-залежних  іонних каналів): NMDA рецептори, AMPA рецептори і каїнатні рецептори.

 

 Однак у серії досліджень, розпочатих в середині 80-х років  і продовжуються досі, було показано, що глутамат може активувати  фосфоліпазу С (PLC), що призводить  до утворення інозітолфосфата і діацилгліцеролу в нейронах, як це відбувається при активації деяких рецепторів, сполучених з G -білками . Пошук рецептора, опосередковуючого подібний ефект глутамата, привів до виявлення білка, в даний час відомого як метаботропний глутаматний рецептор підкласу 1a (mGluR1a).

 

 Глутамінова кислота  при електрофоретичному нанесенні  має збудливу дію. Так як  глутамінова кислота виявлена ​​в ЦНС всюди, досить імовірно, що вона не тільки є попередником гамма-аміномасляної кислоти, але, крім того, сама діє як медіатор.

 

UTP + ATP + GLN = GLU + ADP + Pi + CTP

 

Адреналін

 

 

Адреналін - катехоламін, який секретується в наднирниках при стресі і є медіатором у деяких синапсах. Вивільнений адреналін поширюється всюди з потоком крові і адсорбується на певних рецепторах на поверхні клітин в різних тканинах тіла, викликаючи реакцію, яку порівнюють з відчуттям "боротьби і польоту". Ця реакція збільшує ЧСС (частоту серцевих скорочень), зменшує відтік крові до внутрішніх органів, збільшує приплив крові до скелетних м'язів, збільшує рівень глюкози в крові, змушує печінку і клітини м'язів розщеплювати глікоген і виробляти глюкозу. Як адреналін викликає всі ці відповіді? Діючи як ліганд, він зв'язується з рецепторами, експонованими на поверхні різноманітних типів клітин всюди в організмі. Ці рецептори називаються b-адренергічними, є серпентиновимию