Противотуберкулезные химпрепараты

Противотуберкулезные  химиопрепараты

Активностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов.

Наиболее  распространенной является классификация, согласно которой все ПТП подразделяются на препараты I (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и II ряда (этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин, парааминосалициловая кислота (ПАСК).

В классификацию  ПТП Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких (МСТБЛ) не включены капреомицин, амикацин, рифабутин и фторхинолоны, входящие в стандарты химиотерапии многих стран.

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом

I группа (препараты высокой эффективности):

Изониазид, Рифампицин.

II группа (препараты  средней эффективности):

Стрептомицин, Канамицин, Виомицин, Циклосерин, Этамбутол, Этионамид, Протионамид, Пиразинамид.

III группа (препараты  низкой эффективности):

ПАСК, тиоацетазон.

Наиболее  высокой активностью в отношении  микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому  стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании  сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина  с другими ПТП I ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией монокомпонентных средств применяются комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда.

Препараты II ряда, или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности M.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами.

Свойства аминогликозидов и фторхинолонов, относящихся к ПТП, описаны выше (см. соотв. главы) и в этом разделе рассматриваться не будут. 

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ  ПРЕПАРАТЫ I РЯДА

Препараты гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК)

Препараты ГИНК применяются в клинической  практике с 1952 г. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, опиниазид. 

Изониазид

Механизм  действия

Механизм  действия связан с угнетением синтеза  миколевой кислоты в клеточной  стенке M.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. При монотерапии изониазидом к нему быстро (в 70% случаев) развивается устойчивость.

Спектр активности

Изониазид - самый эффективный из препаратов ГИНК при любой форме и локализации  активного туберкулеза как у  взрослых, так и у детей. Активность препарата в отношении атипичных  микобактерий - ниже.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается  в ЖКТ, пиковые концентрации в  крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь.

Проходит  через тканевые барьеры, проникая в  клетки и все физиологические  жидкости организма, в том числе  в плевральную, СМЖ, асцитическую.

Метаболизируется  в печени, причем скорость инактивации  генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Среди людей различаются  «быстрые инактиваторы», у которых  период полувыведения препарата  около 1 ч, и «медленные инактиваторы», с периодом полувыведения около 3 ч. Выводится преимущественно почками.

Нежелательные реакции

Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита. Факторы риска: «медленные инактиваторы», прием алкоголя во время лечения, сочетание с рифампицином. Меры профилактики: контроль активности трансаминаз (2 раза в течение первого месяца, а затем ежемесячно).

Нервная система: периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг.

Эндокринная система: гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид», гипергликемия.

Аллергические реакции: сыпь, лихорадка.

ЖКТ: дискомфорт в животе.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста.

Местные реакции: флебит при в/в введении.

Другие: острая передозировка - тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, судороги. Меры помощи: промывание желудка, ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, бикарбонат натрия при развитии метаболического ацидоза.

Показания

Профилактика  и лечение активного туберкулеза  любой локализации (основной препарат) - только в сочетании с другими  ПТП.

Противопоказания

Индивидуальная  непереносимость препарата.

Эпилепсия.

Тяжелые психозы.

Склонность  к судорожным припадкам.

Полиомиелит в анамнезе.

Токсический гепатит в анамнезе вследствие приема препаратов ГИНК.

Острая печеночная и почечная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Изониазид проходит через плаценту. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержка психо-моторного развития плода. Применять с осторожностью.

Кормление грудью. Изониазид проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с таковыми в плазме крови. Возможно развитие гепатита и периферических невритов у ребенка. Применять с осторожностью.

Педиатрия. У новорожденных вследствие незрелости ферментов печени возможно увеличение периода полувыведения изониазида.

Нарушение функции почек. Риск токсичности повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Нарушение функции печени. Возрастает риск гепатотоксичности.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном  применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов.

При сочетании  с рифампицином увеличивается риск гепатотоксичности.

Информация  для пациентов

Проконсультироваться  с врачом при появлении кожного  зуда, тошноты, рвоты, повышении температуры  тела.

В случае появления  у ребенка, находящегося на грудном  вскармливании, сыпи, повышенной возбудимости, судорог необходимо обратиться к  врачу.

Употребление  алкогольных напитков во время лечения  изониазидом увеличивает риск возникновения  гепатита.

Все другие препараты ГИНК по основным параметрам сходны с изониазидом, но обладают меньшей  клинической эффективностью и изучены  гораздо меньше, чем изониазид, поэтому  используются крайне редко. 

Рифамицины