Иммунологическая толерантность

Содержание

Введение

1. Историческая справка
2. Условия возникновения иммунной толерантности
3. Клеточные основы толерантности
4. Толерантность к "своему" и толерантность к "чужому"
5. Виды толерантности

Заключение

Список используемой литературы

 

 

 

Введение

Впервые иммунологическую толерантность экспериментально воспроизвели на животных в период внутриутробного  развития и новорожденности.

При введении в организм животного  в период внутриутробного развития или в первые дни жизни какого-либо антигена иммунная система организма  утрачивает способность реагировать  на любое повторное внедрение  этого же антигена.

Иммунологическая толерантность (tolerantia - терпение, терпимость) - специфическая неотвечаемость организма на определенный антиген при одновременном сохранении реактивности на другие антигены. Это явление противоположно иммунитету. Оно может развиться и в постнатальный период при введении больших или очень малых доз не агрегированных белков. У некоторых животных это наследственно обусловленное состояние.

Практическое значение явления  толерантности в ветеринарии  пока не достаточно изучено, оно широко используется при трансплантации.

Феномен иммунологической толерантности  установлен при бруцеллезе, лептоспирозе, чуме свиней, столбняке и ряде вирусных инфекций. Известно, что толерантность может возникнуть как в системе клеточного, так и гуморального иммунитета (раздельно и вместе).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Историческая справка

    Вскоре после  того как была обнаружена специфичность  антител, стало ясно, что должны  существовать какие-то механизмы,  предотвращающие образование аутоантител. Еще в начале XX столетия Эрлих предложил термин «страх самоотравления», предполагая необходимость существования регулирующего механизма, препятствующего продукции аутоантител. В 1938 г. Трауб индуцировал специфическую толерантность, введя эмбрионам мышей вирус лимфоцитарного хориоменингита, вызывающий пожизненную инфекцию. В отличие от нормальных мышей взрослые особи, зараженные in utero, не продуцировали нейтрализующих антител при повторном введении вируса. В 1945 г. Оуэн сообщил об эксперименте, поставленном самой природой, – неидентичных телятах-близнецах, в крови каждого из которых были обнаружены клетки, несущие и «свои», и «не-свои» антигены. Эти телята в эмбриональный период имели общий плацентарный кровоток, в результате чего был возможен обмен гемопоэтическими клетками. У животных возникла пожизненная толерантность: во взрослом состоянии они не давали гуморального ответа на введение эритроцитов партнера по эмбриональному парабиозу. Основываясь на этом наблюдении, Вернет и Феннер постулировали, что решающим фактором в формировании иммунореактивности и приобретении способности распознавать чужеродные антигены служит возраст животных в момент первого контакта с антигеном. Такая гипотеза казалась логичной, поскольку с большинством собственных антигенов иммунная система сталкивается обычно до рождения и только позднее начинает взаимодействовать с чужеродными антигенами.

     Экспериментальное  подтверждение эта гипотеза получила  в 1953 г., когда Медавар и его коллеги индуцировали у мышей толерантность к аллогенному кожному трансплантату путем введения аллогенных клеток новорожденным особям. Подобная толерантность легко объяснима с позиций клонально-селекционной теории Бернета, согласно которой данный иммуноцит при участии антигена проходит отбор, после чего делится, давая клон дочерних клеток той же специфичности. Один из постулатов этой теории гласит, что при контакте с теми или иными антигенами после рождения специфичные к ним клоны лимфоцитов активируются, тогда как при контакте до рождения происходит делеция специфичных к данным антигенам клонов. Из теории следует, что весь репертуар специфичностей должен быть создан до рождения, однако в действительности дифференцировка лимфоцитов продолжается еще долгое время после рождения. Таким образом, ключевым фактором, определяющим иммунореактивность, является не стадия развития организма, а степень зрелости лимфоцита в тот момент, когда он встречается с антигеном. Такое предположение было высказано в 1959 г. доктором Ледерберг в ее модифицированной трактовке клонально-селекционной теории: незрелые лимфоциты, контактирующие с антигеном, подвергаются клональной делеции, а зрелые активируются. В настоящее время иммунокомпетентность новорожденного организма – твердо установленный факт. Индуцировать толерантность к определенным антигенам до рождения удается просто по той причине, что иммунные реакции у новорожденных и взрослых могут быть функционально различными. В связи с этим индукцию толерантности у новорожденных можно рассматривать как один из первых примеров «иммунного отклонения» такого типа.

    Основополагающими  открытиями 1960-х гг. стали иммунологическая  компетентность лимфоцитов, ведущая  роль тимуса в развитии иммунной  системы и существование двух  взаимодействующих субпопуляций лимфоцитов – Т- и В-клеток. Именно эти открытия послужили основой для обширных исследований по выяснению клеточных механизмов «толерогенеза».

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Условия возникновения иммунной толерантности

Классический путь воспроизведения  толерантного состояния - это введение антигена в новорожденный организм, чья иммунная система еще не приобрела полноценного развития. Однако при определенных условиях специфическую толерантность можно воспроизвести и у зрелого организма:

Во всех случаях эффективность  индукции толерантности у взрослых обратно пропорциональна степени  иммуногенности антигена: чем более  иммуногенен антиген, тем труднее создать толерантное состояние. Например, альбумин, является слабым иммуногеном. Он длительное время циркулирет в кровотоке и плохо захватывается антигенпрезентирующими клетками . Эти его особенности создают условия для относиттельно легкой индукции толерантности. В то же время создание толерантности к сильным иммуногенам, в частности к чужеродным эритроцитам, часто терпит неудачу.

Успех индукции толерантности  зависит также от дозы используемого  антигена. Так, опыты с бычьим сыворточным альбумином показали, что толерантное состояние воспроизводится либо при использовании дозы ниже той, которая является иммуногенной, либо при очень высокой дозе. Эти факты послужили основой для разработки концепции низкодозовой и высокодозовой толерантности.

Антигены, которые плохо  деградируют в организме животных, являются лучшими толерогенами, чем те, которые характеризуются метаболической нестабильностью. Известно, что полимеры D-аминокислот в отличие от L-аминокислот не подвержены гидролитическому разрушению вообще или только в крайне слабой форме. Конъюгация гаптена (например, ДНФ ) с синтетическим пептидом, составленным из D-аминокислот, обеспечивает развитие толерантности к гаптену. В то же время коньюгат гаптена с L-аминокислотами не способен индуцировать толерантность.

Способность многих белков к  агрегации является фактором повышения  их иммуногенности. Такое повышение  связано с более активным захватом белковых агрегатов макрофагами . Использование дезагрегированных белков, таких как альбумин или иммуноглобулин , обеспечивает более легкое создание толерантного состояния.

Взаимодействие иммуноглобулина  с Fc-рецептором может быть одним из факторов индукции толерантности. Так, коньюгат аутологичного иммуноглобулина с гаптеном, вызывает толерантность к гаптену в отличие от коньюгата этого же гаптена с альбумином или F(ab)2 .

Использование иммуносупрессорных агентов благоприятствует созданию толерантности. Одновременное введение с антигеном таких ингибиторов клеточного деления как метатрексат, циклофосфамид и 6-меркаптопурин, обеспечивает относительно легкую индукцию толерантности.

В табл. 1.1 представлены некоторые  из условий индукции толерантности  к гаптену ДНФ.

 

 

 

 

 

 Индукция толерантности  у мышей

Антиген	Время полураспада антигена	Поглощение макрофагами	Иммунитет	Толерантность
ДНФ-гемоцианин	минуты	+ + + +	+ + + +	-
ДНФ-мономер ГГЧ	дни	+	+	+ + +
ДНФ-полимер ГГЧ	минуты	+ + +	+ + +	-
ДНФ-аутолог. IgG	дни	+	-	+ + +
ДНФ-аутолог. альбумин	дни	+	-	+
ДНФ-L-ГЛ	+ +	+ +	-	+
ДНФ-D-ГЛ	минуты	+ +	-	+ + +

Примечание: ГГЧ - гамма-глобулин человека, ДНФ-L-ГЛ- динитрофенил - L- полиглутаминовая кислота и полилизин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Клеточные основы толерантности

Становление толерантности (ареактивности) является активным процессом и сопровождается участием различных типов клеток.

В системе переноса иммунокомпетентных клеток от толерантных мышей в  организм интактных облученных животных было установлено, что состояние толерантности зависит как от Т-клеток , так и В-клеток

Введение облученным мышам T-клеток от толерантных животных с В-клетками от интактных мышей, также как и введение в обратном сочетании, т.е. В-клеток - от толерантных мышей, а Т-клеток - от интактных, приводит к толерантному состоянию у реципиентов. При этом Т-зависимая толерантность является более стойкой в сравнении с В-зависимой толерантностью . Более того, для индукции В-зависимой толерантности требуется большая доза толерогена.

Существенным моментом является участие макрофагов в индукции толерантности . В тех случаях, когда антиген активно захватывается макрофагами, индуцировать толерантность не удается ( табл. 1.1 ). Напротив, слабое участие макрофагов в поглощении антигена обеспечивает, как правило, развитие толерантности.

Связано это явление с  тем, что толероген, минуя антигенпрезентирующую клетку , действует непосредственно на специфические клоны лимфоцитов , что приводит к нарушению нормальной клеточной кооперации при формировании иммунного ответа.

Относительную легкость индукции толерантности у неонатальных мышей связывают, в частности, с малочисленностью субпопуляции макрофагов, экспрессирующих молекулы II класса МНС ( Ia-антигены ). В ситуации недостаточного количества Ia+ макрофагов T-хелперы не отвечают на тимусзависимые антигены , что и способствует развитию толерантности.

В создании толерантности, возможно, участвуют специфические Т-супрессоры . Активность этих клеток реализуется через хелперные Т-клетки. Известно, что Т-супрессоры подавляют функцию Т-хелперов, препятствуя тем самым их успешной кооперации с В-лимфоцитами.

Примером участия Т-супрессоров в создании толерантности могут служить опыты на крысах с использованием модели отторжения кожного трансплантата. Показано, что предварительная инъекция новорожденным крысятам аллогенных клеток костного мозга обеспечивает приживление соответствующего трансплантата. Индуцируемая таким способом толерантность высокоспецифична и может быть перенесена нормальным взрослым реципиентам с помощью лимфоцитов первичного реципиента.

Этот факт демонстрирует, что индуцируемая толерантность  во втором хозяине является активным процессом, который обусловлен лимфоцитами, подавляющими иммунную реакцию этого  хозяина на аллогенный трансплантат. Введение вторичному реципиенту большого количества нормальных сингенных лимфоцитов не отменяет индуцируемую супрессорными клетками толерантность.

Имеются и другие аналогичные  примеры. К сожалению, механизм действия Т-супрессоров в создании антигенспецифической толерантности до сих пор неясен.

Существенным моментом сохранения толерантного состояния является длительное пребывание антигена в организме  ( табл. 1.1 ). Присутствие такого антигена в свободной форме обеспечивает вступление в реакцию блокады все новых Т- и В-клеток, специфически взаимодействующих с данным антигеном. Исключение составляет коньюгат ДНФ с D-формами полиглутаминовой кислоты - полилизина. Механизм создания толерантности в данном случае, очевидно, отличается от общих правил, так как особая форма аминокислот, составляющих антиген, включает и особый путь его метаболизма.

Центральная (происходящая в  тимусе , тимическая) толерантность к "своим" антигенам (аутоантигенам) обеспечивается делецией тех дифференцирующихся T-клеток , антигенспецифичные рецепторы которых обладают высоким сродством к собственным антигенам, локализованным в тимусе . Низкоаффинные аутореактивные T-клетки, а также T-клетки с рецепторами к тем антигенам, которые не представлены в тимусе, созревают и пополняют пул периферических T-лимфоцитов. Таким образом в крови здоровых индивидов могут появиться аутореактивные T-клетки, способные реагировать с пептидами собственных тканеспецифичных антигенов, в частности, белка миелина .

Для посттимической толерантности к собственным антигенам (то есть для предотвращения аутоагрессивного действия избежавших делеции T-лимфоцитов) существует четыре механизма.

1. "Игнорирование" T-клетками  антигенов собственных тканей  организма. Циркулирующие в крови  аутореактивные T-клетки могут просто "не замечать" собственные антигены, например, если антигены локализованы в не связанных с циркуляцией тканях. Это феномен представляет собой пассивную форму толерантности к аутоантигенам и наблюдается в следующих случаях:

- если аутореактивные T-лимфоциты не могут проникнуть через эндотелиальный барьер, отделяющий клетки с соответствующими аутоантигенами;

- если активация аутореактивных T-клеток, проникших через этот барьер, не может произойти по одной из следующих причин:

а) недостаточное для распознавания  количество аутоантигена;

б) недостаточность или  отсутствие экспрессии молекул MHC на тканевых клетках, несущих данный антиген;

в) недостаточное для иммунной реакции число T-клеток;

г) отсутствие костимуляции при презентации антигена.

2. Анергия T-клеток, т.е.  состояние клеток, когда они становятся  неспособными взаимодействовать  с антигеном. Подавление функций  этих клеток происходит за  счет снижения экспрессии ТКР и корецепторных молекул. Однако значение анергии как механизма периферической толерантности к собственным антигенам нельзя считать бесспорным. Такая форма регуляции слишком ненадежна, так как всегда существует опасность ее отмены под влиянием цитокинов , в частности ИЛ-2 .