Иммунологическая толерантность

3. Гибель T-клеток. Для поддержания  толерантности к собственным  антигенам и гомеостаза иммунной  системы важное значение имеет делеция T-клеток вне тимуса, когда после активации антигеном большинство T-клеток погибает в результате апоптоза (запрограммированной клеточной гибели). Это механизм служит для контроля аутоиммунных реакций и поддержания оптимального пула лимфоидных клеток.

4. Иммунное отклонение (иммуносупрессия). Периферическая толерантность к антигенам может быть "заразительной", когда экспериментально индуцированная толерантноть к одному антигену поддерживает толерантность или подавляет иммунный ответ на другой антиген, пока оба антигена структурно или физически связаны (например, локализованы в одной и той же ткани). Это указывает на механизм толерантности, отличный от "игнорирования" антигена или клеточной гибели. Одно из предложенных для данной формы толерантности объяснений предполагает существование двух популяций T-лимфоцитов, продуцирующих разные цитокины : хелперных TH1-клеток и хелперных TH2-клеток . В результате возникает, например, индуцированное ИЛ-10 (TH2-клетками) подавление воспалительной реакции или, в свою очередь, индуцированное ИФ-гамма (TH1-клетками) подавление дифференцировки TH0-клеток в TH2-клетки. Феномен иммунного отклонения распространяется и на собственные антигены, поскольку развитие таких заболеваний, как диабет и воспалительный процесс в кишечнике , вызываемых хелперными TH1-клетками, может быть предотвращено стимулированными антигеном хелперными TH2-клетками.

Помимо T-клеточной толерантности  в организме существует и толерантность B-клеток к собственным антигенам. Продукция высокоаффинных IgG зависит от T-клеток . Поэтому, а также потому, что порог чувствительности T-клеток к индукции толерантности ниже, чем у B-клеток, проще всего предположить, что ареактивность B-клеток по отношению к собственным антигенам определяется отсутствием T-клеточной помощи: при отсутствии хелперных T-клеток (либо потому, что их вообще нет в T-клеточном репертуаре, либо по причине делеции при индукции толерантности к собственным антигенам в тимусе), соответствующие аутореактивные B-клетки будут неспособны продуцировать аутоантитела.

Толерантность B-клеток может  индуцироваться также прямым воздействием антигена как во время их развития, так и после антигенной стимуляции. Аутореактивные B-клетки либо делетируются, либо становятся анергичными. Это зависит от аффинности антигенных рецепторов B-клеток и природы соответствующего антигена, в частности от того, является ли он интегральным белком клеточной мембраны или представляет собой растворимый циркулирующий, в основном мономерный белок. B-клетки, реагирующие на мембраносвязанные аутоантигены в конечном итоге делетируются: они имеют короткую продолжительность жизни и, можно сказать, обречены на гибель (вероятно, вследствие апоптоза ) в костном мозге еще до поступления в периферические лимфоидные ткани . B-клетки, связывающие растворимые аутоантигены в периферических лимфоидных тканях, становятся анергичными (при условии, что концентрация антигена превышает некий критический уровень). Эффект анергии сопровождается прекращением созревания B-клеток и неспособностью взаимодействовать с хелперными T-клетками , что косвенно обусловлено отсутствием экспрессии IgM . Кроме того, время полужизни анергичных B-клеток составляет лишь несколько суток, тогда как у нормальных периферических B-лимфоцитов оно равно нескольким неделям.

Толерантность можно индуцировать искусственно различными способами, и  некоторые из них применимы в  медицине для предотвращения отторжения чужеродных трансплантатов и лечения  аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Таким образом, открытие в 1953г. П.Медаваром и его коллегами иммунологической толерантности (явления обратного по своей природе иммунологической реактивности) позволило М.Бернету определить иммунитет как способ дифференцировки всего "своего" от всего "чужого", а изучение механизмов индуцированной толерантности (non-self tolerance) и механизмов толерантности к собственным антигенам (self tolerance) слилось в единое направление исследований, задача которого - понять главный, определяющий принцип работы иммунной системы.

На этом пути стало понятным участие тимуса в отборе и уничтожении  антигенспецифических клеточных клонов, способных реагировать с собственными антигенами. Кроме того, стало понятным и другое: в тех случаях, когда тканевые антигены не могут проникнуть в тимус и инициировать отбор "запрещенных" клонов, происходит дополнительный отрицательный отбор клонов на периферии. В этой последней ситуации потенциально аутореактивные клоны переходят в состояние анергии .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Толерантность к "своему" и толерантность к "чужому"

При нормальных физиологических процессах  клональное истощение в тимусе , костном мозге и возникающее состояние анергии на периферии исключают из работы Т-клетки и В-клетки , способные распознавать собственные антигены (см. " T-система иммунитета " и " Иммунный ответ и взаимодействие клеток ").

Ареактивность Т-клеток к собственным антигенам ( T-клеточная толерантность ) формируется в тимусе в результате процесса отрицательной селекции аутоантигенспецифических клонов, а также на периферии при отсутствии костимуляции со стороны антигенпрезентирующих клеток .

В-клеточная толерантность к "своему" осуществляется в костном мозге и на периферии, когда отсутствуют помощь со стороны Т-клеток или костимулирующий сигнал.

Активный  процесс клонального истощения  проявляется лишь при условии  достаточной плотности комплексов пептида ("своего" или "чужого") с молекулами МНС на клеточной поверхности. Большинство тканевых антигенов, несмотря на их способность образовывать комплекс с молекулами МНС, представлено в столь незначительном количестве, что они не в состоянии преодолеть порог распознавания. В такой ситуации Т-клетки, потенциально способные взаимодействовать с аутокомплексом, остаются невостребованными, и только те или иные патогенетические сдвиги, приводящие к активации "запрещенных" клонов, становятся причиной аутоиммунного поражения.

Таким образом, толерантность к "своему" формируется двумя способами:

- отрицательной селекцией аутоантигенспецифических клонов в тимусе и

- ареактивностью соответствующих  клонов на периферии.

В свою очередь ареактивность клонов на периферии возникает либо из-за отсутствия костимулирующего воздействия  на Т-клоны, исходящего, в частности, отантигенпрезентирующих клеток , либо из-за слишком низкого уровня экспрессии комплексов собственных пептидов с молекулами I или II классов МНС.

Каких-либо принципиальных различий в формировании толерантного состояния к "своему" и индуцируемой толерантности к "чужому" нет. В этом отношении  исследования П.Медавара и его сотрудников  по индукции толерантности к антигенам гистосовместимости у новорожденных мышей интерпретируются с позиций клонального истощения в тимусе, как это происходит в нормальных условиях (см. " T-система иммунитета "). Введение неонатальным мышам аллогенного костного мозга приводит к тому, что часть костномозговых клеток, включая антигенпрезентирующие клетки, заселяют тимус ( рис. 12.2 ).

Формирование  ареактивности к антигенам МНС  донора происходит на уровне отрицательной внутритимусной селекции . Отбору подвергаются четыре формы иммуногенного комплекса, которые экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток ( рис. 12.2 ):

1) комплекс молекул I или II классов МНС собственных антигенпрезентирующих клеток реципиента (A) с пептидами собственных же антигенов гистосовместимости (а),

2) комплекс тех же молекул МНС  реципиента (A) с пептидами антигенов  гистосовместимости донора (b),

3) комплекс молекул МНС донора (B) с пептидами антигенов гистосовместимости  реципиента (а),

4) комплекс молекул МНС донора (B) с пептидами антигенов гистосовместимости  того же донора (b).

В результате клетки, чьи рецепторы  распознают комплексы Аа, Аb, Ва и  Вb, подвергаются отрицательной селекции в тимусе. Клоны, потенциально способные  распознавать антигены гистосовместимости иных гаплотипов , избегают отрицательного отбора и покидают тимус, мигрируя в периферические лимфоидные органы .

Прошедшая элиминация клонов, способных реагировать  как с собственными антигенами, так  и антигенами гистосовместимости конкретного по гаплотипу донора, обеспечивает эффективное приживление кожного трансплантата донора на генетически чужеродном реципиенте. Успех трансплантации связан с отсутствием в лимфоидной ткани периферии клонов Т-клеток, реагирующих с антигенами гистосовместимости донора. Индуцируемая неонатальная толерантность строго специфична и не проявляется по отношению к трансплантату линий мышей, не участвующих в переносе клеток костного мозга ( рис. 12.2 - С).

Для поддержания состояния толерантности  у реципиента на чужеродные антигены необходимы повторные трансплантации донорских клеток. Связано это  с тем, что у реципиента в условиях нормы ранние предшественники Т-клеток постоянно мигрируют из костного мозга в тимус, и они также требуют селекции на введенные антигены донора.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Виды толерантности

5.1 Физиологическая толерантность

Физиологическая толерантность подразумевает «терпимость» системы ИБН к собственным Аг.  
Основные механизмы развития физиологической толерантности приведены на рисунке.

Элиминация в антенатальном  периоде (когда иммунная система ещё недостаточно созрела) тех клонов лимфоцитов, которые подверглись антигенной перегрузке — массированному воздействию собственных Аг. Это положение выдвинули М. Бернет и Ф. Феннер в сформулированной ими клонально-се-лекционной гипотезе. В лабораторных условиях этот феномен воспроизводится путём подсадки эмбриону и плоду животного ткани или органа другого животного того же вида (аллотрансплантата). Повторная трансплантация взрослому животному такого же трансплантата не приводит к его отторжению — развивается толерантность к нему. Таких животных (в организме которых имеется генетически и антигенно чужеродная ткань или орган), называют химерами. Подобный химеризм развивается и у двуяйцевых близнецов, которые во время пренатального периода обмениваются разногруппной кровью. Во взрослом состоянии им можно беспрепятственно переливать кровь обеих групп.

Изоляция Аг ряда органов  от контакта с иммуноцитами структурно-физиологическими барьерами. К таким органам относятся мозг, глаза, семенники, щитовидная железа, которые отделены от внутренней среды организма гема-то-тканевыми барьерами (гемато-энцефалическим, гемато-офтальмическим, гемато-тиреоидным). Эту разновидность толерантности называют изоляционной.  
• Подавление пролиферации и дифференцировки аутоагрессивных (действующих против собственных клеток) Т-лимфоцитов в центральном органе иммунной системы — тимусе. Этот феномен называют центральной селекцией и ликвидацией аутоцитотоксических лимфоцитов.  
• Гибель (апоптоз) клонов лимфоцитов, активирующихся аутоантигенами. В такой ситуации Т-лимфоциты, реагирующие на Аг собственного организма, экспрессируют Fas-рецепторы, на которые действуют Fas-лиганды нормальных клеток, что активирует программу апоптоза.  
• Депрессия цитотоксических лимфоцитов Т-супрессорами.  
• Анергия Т-лимфоцитов, не активированных костимуляторами.

5.2 Патологическая толерантность

В этом случае речь идет о  «терпимости» системой ИБН чужеродных Аг, чаще всего — бактерий, вирусов, паразитов, клеток злокачественных опухолей или трансплантата.

Основные механизмы патологической толерантности приведены на рисунке.  
• Иммунодефицитные состояния и иммунодефицита.  
• Чрезмерное повышение активности Т-супрессоров. Последнее характеризуется торможением созревания эффекторных клеток иммунной системы: Т-киллеров, естественных киллеров, плазматических клеток.  
• Ингибирование или блокада цитотоксических реакций клеточного иммунитета на соответствующий Аг (чаще всего клеток опухоли, трансплантата или ви-руссодержащих клеток) в результате «экранирования» антигенов антителами.  
• Перегрузка иммуноцитов избытком образующихся в организме или вводимых в него извне чужеродных Аг. Это может наблюдаться при синтезе аномальных белков в печени, амилоидозе, денатурации белковых молекул при массированных ожогах, введении большого количества белоксодержащих растворов (цельной крови, плазмы).  
• Гибель цитотоксических Т-лимфоцитов с развитием Т-клеточного иммунодефицита. Это наблюдается при экспрессии другими клетками (например, опухолевыми) Fas-лигандов. Последние, взаимодействуя с Fas-рецепторами цитотоксических Т-лимфоцитов, активируют программу их апоптоза.

 

5.3Искусственная толерантность

Индуцированную (искусственную, медицинскую) толерантность воспроизводят при помощи воздействий, подавляющих активность иммунной системы. Обычно с этой целью применяют ионизирующее излучение, высокие дозы цитостатиков и иммунодепресантов. Для создания состояния искусственной толерантности применяют также специальные (непроницаемые для иммуно-цитов) камеры, имплантируемые под кожу, слизистую оболочку, в мышцы или полости тела. В камеру помещают гомогенат или фрагменты чужеродной ткани (например, эндокринной железы для устранения недостатка эндогенного гормона). Такую разновидность толерантности называют изоляционной.

Состояние индуцированной толерантности применяют для повышения успеха трансплантации органов и тканей, лечения аллергии, болезней иммунной аутоагрессии, эндокринной недостаточности и некоторых других состояний.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

Механизмы толерантности (ареактивности) необходимы, поскольку иммунная система  продуцирует огромное число разнообразных  антигенспецифичных рецепторов, и некоторые  из них оказываются специфичными к собственным антигенам организма; толерантность предотвращает нежелательные  реакции против собственных органов  и тканей.