Aнтиоксидантная система и ее функционирование в организме человека

Липоевая  кислота функционирует как окислительно-восстановительная  система: она может существовать в окисленной (-S-S-) и восстановленной (SH) форме, реализуя таким образом  свои коферментные функции. Участвует  в окислительном декарбоксилировании a-кетокислот (пировиноградной, кетоглютаровой), является простетической группой пируват- и кетоглютарат-дегидрогеназной  системы (вместе с тиаминпирофосфатом и КоА).

Церулоплазмин — транспортная форма меди является универсальным внеклеточным «гасителем» свободных радикалов. Он имеет супероксиддисмутазную активность: восстанавливает в крови супероксидные радикалы до кислорода и воды и этим защищает от повреждения липидные структуры мембран. Одной из основных функций церулоплазмина является нейтрализация свободных радикалов, которые освобождаются вовне макрофагами и нейтрофилами во время фагоцитоза, а также при интенсификации свободнорадикального окисления в очагах воспаления. Он окисляет разные субстраты: серотонин, катехоламины, полиамины, полифенолы, превращает двухвалентное железо в трехвалентное. Церулоплазмин переносит медь из печени к органам и тканям, где она функционирует в виде цитохром-С-редуктазы и супероксиддисмутазы. Фермент является фактором естественной защиты организма при воспалительных, аллергических процессах, стрессовых состояниях, повреждениях тканей, в частности, при инфаркте миокарда, ишемии.

Фенольные соединения (флавоноиды, полифенолы). Основой  структуры фенольных веществ  является углеродный скелет, имеющий  гидроксильные, метильные, метоксильные, ацетильные и другие группировки. Они  способны к легкой ступенчатой отдаче электронов и имеют два механизма  антиоксидантной активности: инактивируют окислительные свободные радикалы, а также образуют стабильные комплексы  с металлами (железом, медью, кобальтом, цинком, молибденом, алюминием) и выключают  их каталитическое действие (В.А. Барабой, 1984). Молекулы фенольных соединений, нейтрализуя и инактивируя радикал, сами превращаются в малоактивные радикалы. В организме человека синтезируется  ряд фенольных соединений — медиаторов: производные пирокатехина (адреналин, норадреналин, дофамин). К фенольным соединениям также относятся триптофан, фенилаланин, витамины Е и К, убихинон, тиреоидные и стероидные гормоны. Антирадикальную активность имеют только восстановленные формы фенольных соединений, а хинонные формы являются слабыми антиоксидантами. Хинонные формы восстанавливает, возвращая им таким образом антиокислительные свойства, аскорбиновая кислота. Переход фенольных форм в хинонные является средством регуляции свободнорадикального окисления мембран. Значительное накопление фенольных форм естественных антиоксидантов может сопровождаться интенсификацией свободнорадикального окисления со снижением содержания антиоксидантов. Фенольные соединения способны также образовывать стойкие комплексы с медью, железом, которые катализируют реакции СРО. Считают, что в условиях стресса регуляторные механизмы дополнительно выбрасывают в кровь антиоксиданты — биологически активные фенольные соединения: адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, а также тиреоидные и стероидные гормоны. Однако, как мы установили, при действии перечисленных соединений (в первую очередь, катехоламинов) в организме, в частности в нейтрофильных лейкоцитах, усиливаются катаболические процессы, в том числе перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот. Флавоноиды in vitro ингибируют пероксидацию липидов. Они, как и аскорбиновая кислота, в смеси с ионами Fe, Cu могут выступать в роли прооксидантов. Их антиоксидантная роль in vivo не изучена в достаточной мере (B. Halliwel, 1994).

К внеклеточным антиоксидантным механизмам относятся (B. Halliwel, 1994) трансферрин (железотранспортный протеин), лактоферрин (железосвязывающий  протеин). Находясь в составе указанных  протеинов, железо не катализирует свободнорадикальные  повреждения. Не стимулирует также  свободнорадикальные реакции железо в составе ферритина. Свободный  гем и гем протеина, обладающие минимальной способностью катализировать свободнорадикальные повреждения, связываются с гемопексином и  гаптоглобином. Обезвреживать свободные  радикалы, связывать ионы меди может  альбумин, молекула которого содержит одну сульфгидрильную группу. В качестве водорастворимого антиоксиданта рассматривается  мочевина — конечный продукт пуринового обмена (N.I. Krinsky, 1988). Обезвреживать свободные радикалы может мочевая кислота, содержащаяся во внутренних средах организма (0,5 ммоль/л). Существуют ферменты, обезвреживающие поврежденные свободными радикалами протеины, окисленные жирные кислоты, а также ДНК.

Таким образом, ингибирование радикалов  осуществляется системой антиоксидантов. Начальную стадию аутоокисления  в мембранах угнетают токоферол, полифенолы, супероксиддисмутаза. Радикалы токоферола, полифенолов регенерируются под влиянием аскорбиновой кислоты, находящейся в гидрофильном слое мембран. Окисленные формы аскорбиновой кислоты восстанавливаются глутатионом (или эрготионеином), которые в  свою очередь получают атомы водорода от НАДФ.H₂. В ингибировании участвуют ферменты, катализирующие окислительно-восстановительные превращения глутатиона и аскорбиновой кислоты — глутатионзависимая редуктаза и дегидрогеназа, а также каталаза и пероксидаза. В плазме крови активно действует церулоплазмин. Представленная система поддерживает свободнорадикальное окисление липидов в мембранах на чрезвычайно низком уровне. А. Ленинджер (1981) считает, что аутоокисление липидов в организме полностью ингибируется витамином Е, аскорбиновой кислотой, различными ферментами. Функционирование цепи биоантиоксидантов и системы ферментов зависит от фонда атомов водорода (НАДФ.H₂). В свою очередь этот фонд пополняется за счет дегидрирования энергетических субстратов, т. е. при ферментативном окислении. Эти факты свидетельствуют о наличии сопряженности между ферментативным окислением (окислительным фосфорилированием) и свободнорадикальным окислением, что мы наблюдали у больных при возникновении различных заболеваний и состояний: одновременно повышаются как показатели активности окислительно-восстановительных ферментов (дегидрогеназ, цитохромоксидазы), так и показатели содержания промежуточных продуктов переокисления липидов (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и др.). В разных тканях преобладают определенные компоненты АОС (В.Н. Бобырев и соавт., 1994). В клетках железистого эпителия, эритроцитах основным источником водорода для системы антиоксидантов является НАДФ.H₂. Во внеклеточных структурах (где нет фонда НАДФ.H₂) важное значение имеют восстановленные формы глутатиона, аскорбата. В волокнах основного вещества сосудистой стенки, плазме крови ингибирование свободнорадикального окисления осуществляют токоферолы, аскорбат, биофлавоноиды (хронический дефицит в организме эрготионеина, аскорбата, токоферола, биофлавоноидов приводит к повреждению сосудистой стенки). В плазме крови свободные радикалы нейтрализует церулоплазмин. В хрусталике глаза наблюдается высокая активность СОД, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы. Особенности функционирования антиоксидантной системы в различных органах и тканях определяются генотипом, а также зависят от поступления в организм индукторов СРО, обеспеченности биоантиоксидантами и в первую очередь a-токоферолом, аскорбиновой кислотой, b-каротином, селеном. Длительная, а также часто повторяющаяся, интенсификация свободнорадикального окисления приводит к истощению антиоксидантной системы (дефициту витаминов Е, С, b-каротина, глутатиона, селена, снижению активности СОД, каталазы, глутатионпероксидазы и др.). Так как свободнорадикальные процессы совершаются не только в клеточных мембранах, но и в цитозоле, внеклеточном окружении, эффективная антиоксидантная защита возможна при одновременном (сочетанном) приеме жиро- и водорастворимых антиоксидантов в виде комплексов. Антиоксидантные комплексы восстанавливают (пополняют) пул основных антиоксидантных веществ в организме, которые интенсивно расходуются при патологических состояниях.

Литература

1. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. — М., Наука,1984. -160 с.
2. Бобырев В.Н., Почернява В.Ф., Стародубцев С.Г. и др. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей — основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами // Эксперим. и клин. фармакология, 1994. — 57(1) — с.47-54.
3. Богач П.Г., Курский М.Д., Кучеренко Н.Е., Рыбальченко В.К. Структура и функции биологических мембран. — К., Вища школа, 1981. — 336 с.
4. Кольман Я., Рем К.Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем. — М., Мир, 2000. — 469 с.
5. Кучеренко Н.Е., Васильев А.Н. Липиды. — К., Вища школа, Киев, 1985. — 247 с.
6. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3-х т. Т.2. — М., Мир, 1985. -368 с.
7. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К.Казимирко, В.И.Мальцев, В.Ю.Бутылин, Н.И.Горобец. — К.: Морион, 2004. — 160 с.
8. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. Основы биохимии: в 3 томах. Т.2. — М., Мир, 1981. — 617 с.
9. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. Основы биохимии: В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ. — М., Мир, 1981. -726 с.
10. Anderson R. Ascorbic acid and immune Functions: Mechanism of immunostimulation. In «Vitamin C Ascorbic Acid,» ed. J.N. Counsell and D. H. Hornig. — 1981. — Р. 249. Applied Science. London.
11. Anderson R., Lukey P.T., Theron A.J., Dippenaar U. Ascorbate and cysteine-mediated selective neutralisation of extracellular oxidants during N-formyl peptide activation of human phagocytes // Agents and Actions. — 1987. — 20 (1/2). — Р. 77.
12. Beisel W.R. Single nutrients and immunity // Amer. J. Clin. Nutr. — 1982. — 35. — Р.417.
13. Bendich A., D’Apolito P., Gabriel E., Machlin I.J. Modulation of the immune system function of guinea pigs by dietary vitamin E and C following exposure to oxygen // Fed. Proc. — 1983. — 42. — Р. 923.
14. Bendich A., Machlin I.J., Scandurra O., Rurton G.W., and Wayner D.D.M. The atioxidant role of vitamin C. Adv. in Free Radical Biology & Medicine. — 1986. — 2. Р. 419.
15. Burton G.W., Ingold K.U. Beta-carotene: an unusual type of antioxidant // Science, 1984. — 224. — Р. 569-73.
16. Burton G.W., Wronska U., Stone L., Foster D.O., Ingold K.U. Biokinetics of dietary RRR-?-tocopherol in the male guinea pig at three dietary levels of vitamin C and two levels of vitamin E. Evidence that vitamin C does not «spare» vitamin E in vivo //Lipids. — 1990. — 25. — Р.199-210.
17. De Whalley C. V., Rankin S.M., Hoult J.R.S. Flavonoids inhibit the oxidative modification of low density lipoproteins by macrophages // Biochem Pharmacol. -1990. -39. — P. 1743-1750.
18. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL // Free Radic. Biol. Med. -1992. — 13. — P.341-390.
19. Evans R.M., Currie. L., Campbell A. The distribution of ascorbic acid between various cellular components of blood, in normal individuals, and its relation to the plasma concentration // Brit. J. Nutr. — 1982. — 47. Р. 473.
20. Frei B., Stocker R., Ames B.N. (1988) Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — 85. — Р. 9748-9752.
21. Frei B., Gaziano J.M. Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and cholesterol as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-dependent and independent oxidation // J. Lipid Res. — 1993. — 34. — Р. 2135-2145.
22. Frei B. Natural antioxidants in human health and disease. Orlando, FL: Academic Press.- 1993.
23. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation, oxygen radicals, cell damage, and antioxidant therapy // Lancet. — 1984. — Р.1396-98.
24. Hemila H., Roberts P., Wikstrom M. Activated polymer-phonuclear leucocytes consume vitamin C // Febs. Lett. — 1985. — Р. 178: 25.
25. Krinsky N.L. Membrane antioxidants // Ann. NY. Acad. Sci. — 1988. — 551. — Р. 17-33.
26. Liebler D.C. Antioxidant reactions of carotenoids // Ann. NY. Acad. Sci. — 1993. — 691. — Р. 20-31.
27. Lynch S.M., Morrow J.D., Roberts L.J. II, Frei B. (1994) Formation of non-cyclooxygenase-derived prostanoids (F2-isoprostanes) in plasma and low density lipoprotein exposed to oxidative stress in vitro // J. Clin. Invest. — 1994. — 93. — Р. 998-1004.
28. Moser R., Weber F. Uptake of ascorbic acid by human granulocytes // Internal. J. Vit. Nutr. Res. — 1983. — 54. — Р. 47.
29. Oberritter H., Glatthaar B., Moser U., Schmidt K.H. Effect of functional stimulation on ascorbate content in phagocytes under physiological and pathological conditions // Int. Archs. Allergy Appl. Immun. — 1986. — 81. — P.46.
30. Panush R.S., Delafuente J.C., Katz P. and Johnson J. Modulation of certain immunologic responses by vitamin C III-Potentiation of in-vitro and in-vivo lymphocyte responses // Int. J. Vit. Nutr. Res. — 1982. — 23. — Р. 35.
31. Panush R.S., Delafuente J.C. Vitamins and immunocompetence // World Rev. Nutr. Diet. — 1985. — 45. — Р. 97.
32. Pryor W.A. Free radicals and lipid peroxidation: what they are and how they got that way. In: Frei B. ed. Natural antioxidants in human health and disease. Orlando, FL: Academic Press. — 1994. — Р. 1-24.
33. Retsky K.L., Freeman M.W., Frei B. Ascorbic acid oxidation product(s) protect human low density lipoprotein against atherogenic modification // J. Biol. Chem. — 1993. — 268. — Р. 1304-1309.
34. Shilotri P.G. Glycolytic, hexose monophosphate shunt and bactericidal activities of leukocytes in ascorbic acid-deficient quinea pigs // J. Nutr. — 1977. — 107. — P. 1507.
35. Stocker R., Frei B. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma. In: Sies H. ed. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. London: Academic Press. — 1991. — P.213-243.
36. Stocker R., Glazer A.N., Ames B.N. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1987. — 84. — P.5918-5922.
37. Theron A..,Anderson R. Investigation of the protective effects of the antioxidatns ascorbate, cysteine, and dapsone on the phagocyte-mediated oxidative inactivation of human ?-1-protease inhibitor in vitro // Am. Rev. Respir. Dis. — 1985. — 132. — Р. 1049.