Болеутоляющие средства

      Кратковременность эффекта фентанила обусловлена  быстрым метаболизмом соединения, а также его перераспределением в организме. Биотрансформация фентанила происходит главным образом в печени. Выделяется почками и через желудочно-кишечный тракт преимущественно в виде метаболитов и частично – в неизмененном виде.

      Фентанил  может вызывать угнетение дыхания  вплоть до его остановки. Угнетение  дыхания начинает проявляться после внутривенного введения его в дозе 0,2-0,3 мг. В дозах свыше 0,5-0,6 мг препарат может вызвать апноэ. Вызываемое фентанилом угнетение дыхания устраняется специфическими антагонистами опиоидных анальгетиков (налоксон, налорфин).

      Фентанил  – препарат выбора для проведения нейролептанальгезии, когда его применяют совместно с дроперидолом. Используют фентанил также по показаниям, аналогичным таковым для морфина в дозах, не вызывающих значительного угнетения дыхания. Болеутоляющий эффект алфентанила кратковременнее, чем у фентанила. Суфентанил превосходит фентанил по активности.

      Из  новых агонистов опиоидных рецепторов следует отметить ремифентанил. Это  вещество подвергается гидролизу неспецифическими эстеразами в плазме и тканях. Поэтому его кинетика не изменяется при нарушениях функции печени или почек.

      Агонисты-антагонисты  и частичные агонисты опиоидных  рецепторов отличаются от веществ из группы агонистов следующими особенностями: болеутоляющий эффект и угнетение дыхания с увеличением дозы возрастают до известного предела, а далее изменяются мало ("эффект плато" на соответствующем графике); наркогенный потенциал у этих веществ значительно меньше. Т.о., данная группа веществ безопаснее морфина и аналогичных препаратов, но в некоторых случаях может уступать им по эффективности.

      Фармакодинамика пентазоцина соответствует общей  характеристике группы, к которой  он принадлежит. В дозе 30-50 мг вызывает анальгезию, соответствующую эффекту  морфина в дозе 10 мг (средняя терапевтическая  доза). Увеличение дозы более 30 мг обычно не влечет большее угнетение дыхания, однако при этом возрастает частота возникновения дисфории и других психозомиметических эффектов. В отличие от морфина пентазоцин может вызывать повышение артериального давления и тахикардию (не рекомендуется применять при инфаркте миокарда). В случае отравления пентазоцином применяют налоксон – антагонист всех подтипов опиоидных рецепторов. Налорфин при этом не эффективен, т.к., подобно пентазоцину, стимулирует k-рецепторы. Введение пентазоцина лицам, страдающим морфинизмом, может вызвать у них симптомы абстиненции (взаимодействие на уровне m-рецепторов; см. табл.1).

      Бупренорфин прочно связывается с опиоидными рецепторами, поэтому действует  продолжительнее, чем морфин (около 6 ч), а при угнетении дыхания налоксон менее эффективен. Активнее морфина: анальгетические дозы на порядок меньше (0,1-0,6 мг). Помимо парентеральных способов введения возможно сублингвальное применение в таблетках. Налбуфин по фармакодинамике сходен с пентазоцином. В отличие от последнего мало влияет на сердечно-сосудистую систему. Буторфанол по эффективности, скорости наступления эффекта и продолжительности действия близок к морфину, но применяется в меньших дозах – 2 мг в мышцу. Стимулирует работу сердца, может повысить артериальное давление.

      Показания к применению агонистов-антагонистов и частичных агонистов опиоидных  рецепторов сходны с показаниями  для морфина. Буторфанол и бупренорфин  рекомендуется для анальгезии в  онкологической практике вместо морфина  на 3-ей ступени системы обезболивания, предложенной экспертами ВОЗ.

      Клофелин. Адренергические механизмы участвуют в контроле ноцицепции на разных уровнях в ЦНС. Поэтому не стало неожиданностью обнаружение в конце 70-х годов болеутоляющих свойств у a₂-адреномиметика клофелина, более известного как эффективное гипотензивное средство центрального действия. Гипотензивный эффект клофелина обусловлен взаимодействием с a₂-адренорецепторами и имидазолиновыми рецепторами нейронов ядра солитарного тракта – в результате угнетается активность сосудодвигательного центра и усиливается тонус центров блуждающих нервов.

      Болеутоляющее действие клофелина объясняют стимуляцией  адренергических процессов в спинном мозге и ряде супраспинальных структур и депримирующим влиянием в связи с этим на передачу ноцицептивных сигналов в афферентных путях.

      Клофелин  обладает достаточно выраженным анальгетическим  свойством, которое по интенсивности  сопоставимо с эффетком морфина. Имеется опыт применения клофелина  для обезбозболивания при инфаркте миокарда, для премедикации при хирургических операциях, в послеоперационном периоде, в акушерской практике. Особенностью клофелина является способность предупреждать неблагоприятные гемодинамические сдвиги, сопровождающие болевые ощущения. Этого свойства нет у опиоидных анальгетиков. Клофелин мало влияет на дыхание (возникает умеренное брадипноэ), не вызывает лекарственную зависимость. Толерантность к болеутоляющему действию клофелина развивается медленно. Препарат сохраняет анальгетическую активность в условиях толерантности к морфину. Болеутоляющий эффект клофелина может сопровождаться гипотензией, что ограничивает применение препарата. Гипотензия меньше выражена при эпидуральном введении клофелина для спинномозговой анальгезии.

      Гуанфацин подобно клофелину обладает антигипертензивным свойством; отличается от последнего большей рецепторной селективностью, в настоящее время проводятся экспериментальные и клинические исследования его анальгетической активности.

      Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие  средства). Противоэпилептические средства карбамазепин и дифенин (обладает также противоаритмическим свойством) оказались эффективными препаратами для лечения типичной невралгии тройничного нерва. Эффективность их в данном случае объясняют двумя механизмами. Блокируя натриевые каналы мембран нейронов в ядрах тройничного нерва, вещества понижают активность генератора патологически усиленного возбуждения. Кроме того, при блокаде натриевых каналов в мембранах афферентных волокон тройничного нерва уменьшается импульсация, формирующая болевой пароксизм.

      Карбамазепин  применяют иногда в диагностических  целях: если после приема 0,6-0,8 г препарата  болеутоляющий эффект не возникает, диагноз типичной тригеминальной невралгии  следует подвергнуть сомнению. Карбамазепин и дифенин применяют также при языкоглоточной невралгии, пароксизмальных болях при рассеянном склерозе, диабетической нейропатии.

      Противоаритмические свойства мексилетина связаны с  блоком натриевых каналов. Отмечена его эффективность при лечении нейрогенных болевых синдромов.

      Ламотриджин относят к группе так называемых новых противоэпилептических средств. Подобно "старым" средствам этой группы – дифенину, карбамазепину – блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы нейрональных мембран. Кроме того, оказывает некоторое угнетающее влияние на глутаматергические механизмы за счет уменьшения выделения возбуждающих аминокислот в синаптическую щель (по-видимому, в связи с блоком натриевых каналов). Проявил болеутоляющие свойства при лечении диабетической нейропатии и других нейрогенных болевых синдромов.

      Ингибиторы  обратного нейронального  захвата моноаминов (антидепрессанты). Болеутоляющие свойства у трициклических антидепрессантов были обнаружены в начале 60-х годов, вскоре после введения их в психиатрическую практику. Эти вещества оказались эффективными при лечении хронических болевых синдромов различного происхождения. До настоящего времени обсуждается вопрос, является ли болеутоляющее действие антидепрессантов отражением основного психотропного свойства этих веществ или самостоятельным фармакологическим эффектом. Основой для дискуссии является тесная связь между хроническими болевыми синдромами и депрессивным состоянием: длительные боли индуцируют депрессию, депрессивное состояние усиливает болевые ощущения. Рассматривая эту проблему, следует иметь в виду, что анальгетическая доза антидепрессантов примерно в 2 раза меньше той, которая используется в психиатрической практике (для амитриптилина – 75 и 150 мг соответственно). Антидепрессивный эффект развивается через 2-3 нед от начала лечения, а для возникновения анальгезии достаточно 4-5 дней.

      Болеутоляющий эффект трициклических антидепрессантов связывают с угнетением обратного нейронального захвата моноаминов (серотонина и норадреналина) в соответствующих синапсах мозга. В результате усиливаются сегментарные и супраспиналъные механизмы контроля болевых импульсов. Помимо трициклических антидепрессантов – имизина и амитриптилина – болеутоляющее действие выявлено у антидепрессантов иного химического строения – флуоксетина, пароксетина, доксепина, циталопрама и многих других. Некоторые из этих веществ обладают более избирательным действием, угнетая обратный захват серотонина либо норадреналина.

      Эффективность антидепрессантов показана при постгерпетической  невралгии, диабетической нейропатии, хронических болях в спине, фибромиалгии, болях после инсульта, мигрени, головной боли напряжения и др.

      Антагонисты возбуждающих аминокислот. Возбуждающие аминокислоты – L- глутаминовая и L- аспарагиновая – в качестве синаптических медиаторов участвуют в передаче ноцицептивных сигналов на уровне спинного мозга и в супраспинальных структурах. При этом наиболее важную роль играют, по-видимому, NMDA-рецепторы, участвующие в формировании хронических болевых синдромов. В связи с этим предполагалось, что антагонисты NMDA-рецепторов будут эффективными средствами для предупреждения и купирования этих синдромов.

      Кетамин – неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов – в медицинской практике используется как средство для общей анестезии. В субнаркотических дозах (приблизительно 0,4 мг/кг внутривенно) обладает выраженным анальгетическим свойством. В ситуациях острой боли анальгетический эффект кетамина при введении в вену обычно развивается в течение 10 мин и продолжается 2-3 ч. При введении в мышцу действие более продолжительно. Отмечается, что препарат более эффективен в отношении болей соматического происхождения нежели висцерального. В последнее время кетамин с определенным успехом начали применять при хронической нейрогенной боли (постгерпетическая невралгия, глоссофарингеальная невралгия и др.), болях в онкологической практике и др. Кетамин вызывает повышение артериального давления и учащение сокращений сердца с увеличением его минутного объема. Частым побочным эффектом являются галлюцинации и другие психические нарушения.

      В связи с выраженными побочными  эффектами у кетамина более перспективными средствами из группы антагонистов возбуждающих аминокислот представляются мемантин (противопаркинсоническое средство) и декстрометорфан, правовращающий изомер леворфанола. В отличие от последнего декстрометорфан не взаимодействует с опиоидными рецепторами.

      Закись  азота. Болеутоляющий эффект закиси азота, соответствующий действию 10 мг морфина, проявляется при ингаляции газа в концентрации 30-50%. Низкая липофильность соединения обусловливает быстрое наступление действия и столь же быстрое его исчезновение после прекращения ингаляции. Применяют закись азота для обезболивания в стоматологической практике, при родах, перевязках у хирургических больных, транспортировке пострадавших с травмами, в послеоперационном периоде. В последнем случае нужно учитывать угнетающее влияние закиси азота на функцию костного мозга при длительной ингаляции в связи с ингибированием метионинсинтетазы. Ингаляции закиси азота в анальгетических концентрациях следует ограничить 6-ю часами.

      Блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов. Гистамин играет весьма важную роль в периферических ноцицептивных механизмах (воспаление и др.), однако значение гистаминергических нейронов ЦНС в процессах восприятия и контроля боли неясно. Хотя в экспериментах было показано наличие болеутоляющих свойств у антигистаминных веществ, вопрос о преимущественной локализации их действия – на периферии или в ЦНС – не получил однозначного ответа. В клинических условиях блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов проявили достаточную эффективность при болях умеренной интенсивности после хирургических операций, в онкологической практике, при поясничных болях. В перечисленных ситуациях чаще других применяют гидроксизин или димедрол.

      Следует отметить, что анальгетическая активность характерна не для всех веществ данной группы. Отсутствуют сведения о корреляции между выраженностью болеутоляющих свойств и сродством к гистаминовым рецепторам.

      Баклофен. По химической структуре имеет сходство с g-аминомасляной кислотой, агонист ГАМК_В-рецепторов. Основным фармакологическим эффектом баклофена является антиспастический: угнетая спинальные рефлексы, уменьшает мышечное напряжение при рассеянном склерозе и других видах спастичности. Анальгетические свойства баклофена проявляются при лечении тригеминальной невралгии. По эффективности уступает блокаторам натриевых каналов.

      Блокаторы кальциевых каналов. Ионы кальция участвуют в процессах регуляции болевой чувствительности на разных этапах передачи ноцицептивных сигналов. Например, при стимуляции опиоидных k-рецепторов эндогенными лигандами или опиоидными анальгетиками блокируются кальциевые каналы мембран, что приводит к уменьшению тока ионов кальция в окончания первичных афферентов в спинном мозге и соответственно к угнетению выделения медиаторов. Аналогичный результат отмечается при открывании калиевых каналов при возбуждении m- и d-рецепторов. На экспериментальной модели нейрогенной боли показано, что повышение возбудимости нейронов спинного мозга в результате активации нейромедиаторной системы возбуждающих аминокислот опосредуется усиленным входом ионов кальция в клетки.