Фенилкетонурия - наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена фенилаланина

 

 

 

Дисциплина: биохимия

Специальность: метаболические нарушения

 

 

 

 

 

 

 

Фенилкетонурия - наследственная болезнь, обусловленная

нарушением  обмена фенилаланина.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Содержание

 

1. Введение
2. Фенилкетонурия 1 типа (классическая)
3. Фенилкетонурия 2 типа
4. Фенилкетонурия 3 типа
5. Материнская ФКУ
6. Другие варианты ФКУ
7. Распространенность ФКУ
8. Заключение
9. Список литературы
 

1. Введение

 

Открытие фенилкетонурии связывают  с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёлинга, описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития. Клиника такого поражения заинтересовала ученого. Целью исследования этого заболевания было изучение всех протекающих при нем биохимических процессов и помощь людям с данным заболеванием. Задачей исследования является выявление патологии. Феллинг был одним из первых врачей, которые начал применять детальный химический анализ при изучении заболевания. Позднее был установлен генетически детерминированный дефект фермента фенилаланин-4-гидроксилазы.

 

Успешное лечение впервые было разработано и проведено в  Англии группой медиков под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришел только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорожденных.

 

Со временем и накоплением опыта  в диагностике и лечении фенилкетонурии стало ясно, что это гетерогенное заболевание, вызываемое множеством мутаций  в разных генах. Выделены и описаны  атипичные формы ФКУ, разработаны новые методы лечения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Фенилкетонурия 1 типа (классическая)

Этиология:

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией, которая вызывает снижение активности фермента фенилаланин-4-монооксигеназы, обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. Фермент имеется только в печени, почках, поджелудочной железе.

 

Патогенез:

В патогенезе ФКУ имеют значение многие обстоятельства, в частности:

- значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и его производных (фенилпировиноградная, фенилмолочная (миндальная), фенилуксусная, гиппуровая кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин) и вызванный ими ацидоз,

- прямое токсическое действие указанных веществ на центральную нервную систему, которое заключается в торможении фенилаланиномактивности ряда ферментов, в том числе пируваткиназы (окисление глюкозы), тирозиназы (синтез меланина), тирозин-гидроксилазы (синтез катехоламинов) и нарушение синтеза моноаминовых нейромедиаторов – тирамина, октопамина,

- нарушение синтеза серотонина, т.к. фенилаланин-4-монооксигеназа одновременно осуществляет гидроксилирование триптофана до 5-гидрокситриптофана, предшественника серотонина,

- конкурентное снижение фенилаланином транспорта в клетки ароматических аминокислот – триптофана и тирозина,

- нарушение синтеза простых и сложных белков в тканях, что вызывает тяжелые повреждения мозга и нарушение функции печени у большинства больных.

 

Клиническая картина:

Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первым симптомом заболевания может стать рвота. Другими ранними проявлениями болезни служат вялость ребенка, чрезмерная сонливость, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, плаксивость, также отмечаются срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги.

Характерным признаком является повышенная потливость, от мочи и пота исходит  необычный запах фенилуксусной  кислоты, который характеризуют  как заплесневелый, мышиный или  волчий.

Дети отстают в физическом и  нервно-психическом развитии.

 

Основы лечения:

Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический  эффект, нормальную продолжительность  жизни.

Единственным методом лечения  является диетотерапия – исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания с высоким количеством фенилаланина (мясо, рыба, яйцо, молоко, крупы). Вместо натурального белка используют специальные гидролизаты белка, частично или полностью лишенные фенилаланина.

Строгое ограничение белков животного  происхождения требуется на протяжении первых 2-3 лет жизни или как  минимум до 6 лет, 5-10 лет, или до периода  полового созревания (по разным данным). Во время беременности больные женщины  должны возвращаться к диете, чтобы  не допустить развития у ребенка  умственной отсталости.

Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно группы В, минеральных веществ и микроэлементов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Фенилкетонурия 2 типа

 

Этиология:

Аутосомно-рецессивный дефект дигидробиоптеринредуктазы.

В результате недостаточности фермента нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора гидроксилаз фенилаланина и триптофана. Вследствие этого нарушается превращение фенилаланина в тирозин, триптофана в 5-гидрокситриптофан.

 

Патогенез:

Отмечается снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидробиоптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты.

 

Клиническая картина:

В клинической картине преобладает  тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная  гиперрефлексия, мышечная дистония и гипотония, хореиформные движения (непроизвольные трясущиеся движения головы, лица или конечностей), спастический тетрапарез.

Течение болезни прогрессирующее  и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Появление клинической  симптоматики, как правило, развивается  в начале второго полугодия жизни, не смотря на диетотерапию.

 

Основы лечения:

В отличие от классической формы  этот вариант не поддается лечению ранним ограничением содержания фенилаланина в пище. Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5-гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Фенилкетонурия 3 типа

 

Этиология:

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин-трифосфата.

 

Патогенез: 

Ключевую роль в патогенезе играет нарушение синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II.

 

Клиническая картина:

Неврологические нарушения, в частности  мышечная гипотония и задержка двигательного  развития, появляются раньше, чем при классической ФКУ. Даже при адекватном снижении уровня фенилаланина в крови с помощью диеты, нарастание клинической симптоматики не прекращается. В отличие от больных ФКУ-II у этих больных судорог не отмечается (причина не ясна).

 

Основы лечения:

Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5-гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина. Диета неэффективна.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Материнская ФКУ

 

Этиология:

Появление умственной отсталости среди  потомства женщин с ФКУ, не соблюдающих  диету в зрелом возрасте, получило наименование материнской ФКУ.

 

Патогенез:

Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода  коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее, прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. Другие варианты ФКУ

 

В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

 

Недостаточность гуанозинтрифосфат-циклогидролазы описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина из ГТФ и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

start="7"

 Распространенность  ФКУ

 

 

   Фенилкетонурия  встречается примерно у 1 человека  на 15000 новорожденных. Но частота  заболеваемости в разных популяций - отличается. Так, 1 больной ребенок среди 4500 новорожденных среди населения Ирландии, в Норвегии это соотношение составляет 1:13000, в Финляндии этот показатель еще ниже - менее чем одно лицо на 100.000 новорожденных. Чаще заболевание встречается в Турции, ведь им болеет каждый ребенок из 2600 рожденных. Болезнь также более распространена в Италии, Китае, и среди населения Йемена.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. Заключение

 

 

 Таким образом, в процессе изучения данной проблематики было выяснено, что этиологические факторы, лежащие в основе заболевания различны по типу ФКУ.

В зависимости от типа ФКУ, диагностика  и лечение так же различны, и  имеют свои особенности.

 

С момента первого описания заболевания  появилось много новых методов лечения и сегодня болезнь можно контролировать практически без возникновения каких либо побочных эффектов и неудобств, связанных с лечением. Однако, если расстройство не лечить, то его прогрессирования может привести к возникновению различных проблем, особенно с нервной системой и мозгом в частности, что в свою очередь ведет к умственной отсталости, повреждению головного мозга и вызывает появление эпилептических припадков. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9. Список литературы

 

1. Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией — Екатеринбург, 2005, с. 14
2. Фенилкетонурия у детей и её лечение В. М. Студеникин Т. В. Бушуева Т. Э. Боровик - НЦЗД РАМН, Москва
3. Лечебное питание при наследственных нарушениях обмена (Е70.0-Е74.2). В кн.: Клиническая диетология детского возраста / Под ред. Боровик Т. Э., Ладодо К. С. М.: «МИА». 2008. С. 330–383.
4. Женский журнал «Черная пантера», 2007-2011 
5. Бадалян Л.О., Таболин В.А. и Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей, с. 51, М., 1971
6. Барашнев Ю.И. и Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей, с. 41, М., 1978
7. Врожденные и наследственные заболевания у детей, под ред. Ю.И. Барашнева, с. 68, М., 1985

      Интернет ресурсы

8. http://biokhimija.ru/lekcii-po-biohimii/28-soderjanie/214-fenilalanin.html
9. http://medkarta.com/?cat=article&id=20772
10. http://ru.wikipedia.org/wiki/Фенилкетонурия
11. http://www.blackpantera.ru/useful/health/sickness/10552/
12. http://znaiu.ru/art/400324300.php