Физиологическая роль антикоагулянтной системы

Автор: Пользователь скрыл имя, 24 Мая 2013 в 20:26, реферат

Описание работы

Физиологическая роль антикоагулянтной (противосвертывающей) системы в организме заключается в поддержании крови в жидком состоянии, а также ограничении тромбообразования.
Поддержание крови в жидком состоянии обеспечивается благодаря
• движению крови (снижение концентрации реагентов)
• адсорбции эндотелием коагуляционных факторов
• действию физиологических антикоагулянтов.

Работа содержит 1 файл

Физиологическая роль антикоагулянтной.docx

— 37.18 Кб (Скачать)



 


Физиологическая роль антикоагулянтной (противосвертывающей) системы в  организме заключается в поддержании  крови в жидком состоянии, а также  ограничении тромбообразования.

 Поддержание крови в жидком  состоянии обеспечивается благодаря

 · движению крови (снижение  концентрации реагентов)

 · адсорбции эндотелием коагуляционных  факторов

 · действию физиологических  антикоагулянтов.

 Процесс свертывания крови  в физиологических условиях практически  полностью контролируется противосвертывающей  системой, поэтому активность фибиринолитической  системы крови незначительна.  Так как процесс свертывания  крови регулируется очень точно,  то лишь небольшая часть факторов  свертывания трансформируется в  активную форму. В результате  этого тромб не покидает пределы  поврежденной области, т.е. выполняет  свою локальную функцию. Это  имеет чрезвычайную важность, так  как свертывающий потенциал 1 мл крови является достаточным  для свертывания всего фибриногена  в организме в течение 10-15 секунд.

 Процесс гемокоагуляции находится  под строгим контролем белков (ингибиторов), находящимися в плазме  крови. Именно они обеспечивают  ограничение выраженности протеолитических  реакций и защиту от тромбообразования.  Ведущее место среди веществ,  участвующих в гемостатических  ферментативных реакциях, принадлежит  сериновым протеазам, управление  которыми осуществляют в основном  серпины и их локальные кофакторы.  Термин «серпины» представляет  собой аббревиатуру английского  термина (SERPIN), которым обозначаются  ингибиторы сериновых протеаз.

 Основными ингибиторами коагуляционных  факторов крови являются антитромбин  III (АТ III, или же гепариновый кофактор I), протеин С («си», PC), гепариновый  кофактор II (ГК II), протеин S («эс», PS), ингибитор пути тканевого фактора  или ингибитор внешнего пути  свертывания (ИПТФ/ TFPI), протеазный  нексин-1 (ПН-1), α 2 -макроглобулин  (α 2 -М), α 1 -антитрипсин (α 1 -АТ), C1-ингибитор. Основная масса ингибиторов  относятся к серпинам, исключение  составляют белки системы протеина  С и α 2 –М, а также ИПТФ. Их  избыток, дисфункция или дефицит  могут быть причиной тромбоза  или кровотечения.

 Физиологическая роль естественных  антикоагулянтов заключается в  препятствовании активации факторов  свертывания крови, нейтрализации  и ингибировании активных факторов  коагуляции, блокированию активации  тромбоцитов, их активных форм  и (или) тромбоцитарных факторов  на стадиях как протромбиназо-, так и тромбинообразования, способствующих  появлению фибрина, а также  препятствованию полимеризации  фибрин-мономеров.

 Физиологические антикоагулянты  в соответствии с механизмом  действия делятся на три основные  группы:

1) антитромбопластины — вещества, обладающие антитромбопластическим  и антипротромбиназным действием;

2) антитромбины — вещества, связывающие  тромбин;

3) антифибрины - ингибиторы самосборки  фибрина.

 В частности, антитромбиновая  активность крови в настоящее  время рассматривается в виде  “плавающих ловушек”, которые ориентированы  на захват тромбина. При этом  антитромбин III постоянно циркулирует  в кровотоке, и его главной  функцией является селективное  связывание тромбина (рис. 1), в отличие  от главного активатора свертывания,  который появляется в крови  только лишь в результате каскада  превращений.

 Антикоагулянтная система включает  различные вещества, которые вырабатываются  как генетически детерминированные  компоненты организма (первичные  антикоагулянты) или возникают в  процессе свертывания крови и  фибринолиза (вторичные антикоагулянты).

 Различают физиологические  антикоагулянты:

1. Первичныеантикоагулянты, постоянно  содержащиеся в крови, синтез  которых в организме не зависит  от активности системы сертывания  в настоящий момент. Эти вещества  выделяются в кровоток спостоянной  скоростью, где они взаимодействуют с активными факторами свертывания, вызывая их нейтрализацию. В силу этого кровь продолжает оставаться в жидком состоянии. Они действуют исключительно на активные формы факторов коагуляции, в то время как неактивные формы факторов (проферменты, или прокоагулянты) не подвергаются инактивации.

 К первичным антикоагулянтам  относятся антитромбин III, гепарин,a2-макроглобулин,a1-антитрипсин,  протеин С, протеин S, тромбомодулин,  ингибитор внешнего пути свертывания  (TFPI), кофактор гепарина II и др.

2. Вторичныеантикоагулянты образуются  в процессе гемокоагуляции и  фибринолиза и являются результатом  дальнейшей ферментативной деградации  некоторых коагуляционных факторов; в силу чего они после изначальной  активации теряют способность  к участию в процессе свертывания  крови и приобретают свойства  антикоагулянтов. К вторичным  антикоагулянтам относятантитромбин I (фибрин), антитромбин IX, антитромбопластины, ауто-II-антикоагулянт, фибринопептиды, метафактор Vа, метафактор XIа, продукты  деградации фибрина (ПДФ) и  др..

Основные первичные антикоагулянты:

АнтитромбинIII(АТ III, гепариновый кофактор I) представляет собой α2  – глобулин, относится к серпинам. Основным местом синтеза антитромбина являются паренхиматозные  клетки печени, в тоже время незначительное его количество синтезируется эндотелием. Значительная часть антитромбина депонируется в тканях. Высказано предположение, что депонированный антитромбин  играет роль буфера, который поддерживает стабильный уровень антитромбина в  плазме.Выполняет роль основного  плазменного кофактора гепарина, под влиянием которого трансформируется из прогрессивного антикоагулянта в  ингибитор немедленного действия –  антритромбин II. Антитромбин III является основным ингибитором тромбина и  активных форм многих других плазменных факторов (Ха, IХа, ХIа, ХIIа), исключение составляет фактор VII (рис.2). Посредством  ковалентного связывания антитромбин III помимо тромбина нейтрализует и другие сериновые протеазы. Обладает мощным антикоагулянтным действием только в комплексе с гепарином (его  активность резко возрастает при  взаимодействии с гепарином и  гепариноподобными молекулами на поверхности  эндотелия). Так, в отсутствии гепарина скорость нейтрализации антитромбином III сериновых протеаз незначительна, в тоже время образование комплекса  антитромбин-гепарин существенно  увеличивает антикоагулянтное действие антитромбина (в 1000–100 000 раз). Связывание гепарина с антитромбином ускоряет образование комплекса тромбин-антитромбин-гепарин.

Содержание его в крови здоровых людей находится в пределах от 80 до 140 %. В количественном отображении  в плазме здорового человека выявляют около 750 мг AT-III. При этом почти 90 % всей спонтанной антитромбиновой активности крови связывают с AT-III. Период полураспада AT-III составляет 23 дня.

 Значение АТ III, как основного  модулятора гемостаза подтверждается  наличием тенденции к тромбообразованию  у лиц с врождённым или приобретённым  дефицитом АТ III. Дефицит АТ –  серьезный фактор риска развития  венозных тромбозов. Дефицит AT-III клинически проявляет себя рецидивирующими  венозными и артериальными тромбоэмболиями,  возникающими у нескольких членов  семьи довольно часто в раннем  возрасте. Низкая активность AT-III в  крови выявляется у больных  инфарктом миокарда, сахарным диабетом, атеросклерозом, болезнями печени, острым панкреатитом, тромбоэмболиями,  возникающими в послеоперационном  периоде, второй половине беременности, в также в период родов и  послеродовом периоде. Увеличение  активности AT-III, и соответственно  индуцированная гипокоагуляция, регистрируется  при холестазе, меноррагиях, а  также у пациентов, получающих  антикоагулянты непрямого действия.

Гепарин (полисахарид) представляет собой  смесь полисульфатированных эфиров гликозаминогликанов. Синтезируется  тучными клетками, ассоциированными с эндотелием, и являющимися главным  хранилищем гепарина и вазоактивных веществ (гистамина и серотонина), а также гранулоцитами. В значительном количестве определяется в печени, сердце, мышцах, легких, а также в  тучных клетках и базофилах. Не проникает  через плаценту. Является ингибитором  поливалентного действия, который ограничивает все фазы гемокоагуляции. Как уже  отмечалось, образуя комплекс с антитромбином III, трансформирует его в антикоагулянт  немедленного действия, что приводит к повышению эффективности АТ III и подавлению образования и  действия тромбина (рис.3).

Наличие сульфогруппы, является критическим  для активации ATIII.

 Высокая скорость ингибирования  тромбина комплексом АТIII-гепарин  обусловлена тем,

 что в этой реакции гепарин  выполняет роль не только активатора ATIII, но и матрицы,

 обеспечивающей эффективное  взаимодействие ингибитора с  ферментом.

 Представляет интерес тот  факт, что после образования комплекса  антитромбина с тромбином, гепарин,  диссоциируя из комплекса, связывается  с антитромбином (другой его  молекулой) и генерирует множественные  циклы инактивации фермента. Высокая  скорость ингибирования тромбина  обусловлена тем, что гепарин  в этой реакции не только  активирует антитромбин, но и  при связывании с тромбином,  выполняет роль матрицы, которая  обеспечивает эффективное взаимодействие  ингибитора с протеазой. Помимо  тромбина подобное взаимодействие  происходит и при ингибировании  активных форм факторов IХ и  ХI. Замедление свертывания и инактивация  тромбина и других факторов  свертывания гепарином напрямую  зависит от уровня в крови  AT-III: чем меньше содержание AT-III в  плазме, тем ниже эффективность  гепарина как in vitro, так и in vivo. Для обеспечения полной эффективности  гепарина уровень AT-III в крови  не должен быть менее 80%. Гепарин  также активирует фибринолиз, что  способствует растворению тромбов,  образует комплексы с плазмином,  фибриногеном и адреналином, которые  оказывают противосвертывающее  и фибринолитическое действие.

 ТФ – тканевой фактор, ВМК  – высокомолекулярный кининоген,  КК – калликреин, АТ III

 – антитромбин III, КФГ II –  кофактор гепарина II, ИПТФ – ингибитор  пути тканевого фактора, ПСИ  – ингибитор протеина С.

 К другим первичным физиологическим  антикоагулянтам относят:

Протеин S (PS) - кофактор протеина С. Витамин  К-зависимый гликопротеин (одноцепочечный) с молекулярной массой - 69000. Циркулирует  в плазме в связанном с высокомолекулярным протеином виде (С4в-связывающий  протеин).

 Так как его кофакторная  активность к протеину С очень  низка, предполагают, что С4в-связывающий  протеин является важным регулятором  антикоагулянтной активности протеина S. Его связь с фибринолизином  в сравнении с остальными витамин  К-зависимыми протеинами более  высокая. Протеин S инактивируется  тромбином, участвует также в  регуляции активирования системы  комплемента.

Тромбомодулинпредставляет собой  белок с молекулярной массой 74 000. Является эндотелиальным рецептором для  тромбина. Образуя в соотношении 1:1 стехиометрический комплекс с  тромбином, вызывает его инактивацию, сохраняя свою способность активировать протеин С.

Протеин С (PC)– физиологический  антикоагулянт (витамин К-зависимый). Способен при участии двух других кофакторов (протеина S и тромбомодулина). инактивировать факторы VIII и V. Синтезируется  гепатоцитами. В кровотоке циркулирует  в неактивной форме. Его активация  происходит при участии небольшого количества тромбина. Значительное ускорение  этой реакции (примерно в 1000 раз) происходит при участии тромбомодулина –  поверхностного белка эндотелиальных клеток, связывающегося с тромбином. Комплекс тромбин - тромбомодулин приобретает  антикоагулянтные свойства, которые  реализуются через активацию  сериновой протеазы – протеина C. В присутствии своего кофактора  – протеина S активированный PC на фосфолипидной  поверхности расщепляет, а затем  и инактивирует факторы Va и VIIIa (рис. 2). Этот механизм эффективно предупреждает  дальнейшее образование тромбина и  трансформирует его в активатор  антикоагулянтного механизма. Оба  естественных антикоагулянта (PC и PS) являются важными модуляторами активации  свёртывания крови. Поэтому у  пациентов, имеющих врождённый их дефицит, имеется склонность к тяжёлым  тромботическим нарушениям, в частности, у лиц с врождённой патологией фактора V (Лейденская мутация) имеет  место повышенное тромбообразование (тромбофилия). В тоже время активированный PC подавляет продукцию эндотелиальными  клетками ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) посредством механизма обратной связи, что выводит из-под контроля тканевой активатор плазминогена (ТАП). Следствием этого является косвенная  стимуляция системы фибринолиза  и усиление антикоагулянтной активности активированного протеина C.

 Вследствие дефицита протеина  С у молодых людей возникает  наклонность к рецидивирующим  тромбозам. При остром ДВС-синдроме, повреждении мягких тканей, тяжелых  поражениях печени, респираторном  дистресс-синдроме значительно снижается,  иногда вплоть до почти полного  исчезновения из крови, активность  протеина С. Снижение уровня  протеина С в послеоперационном  периоде один из факторов риска  тромботических осложнений.

 · С1-ингибитор (С1-И)– серпин, являющийся основным ингибитором  сериновых ферментов контактной  системы. Более 50% всего калликреина,  образующегося в крови, и 95% фактора XIIa инактивируется С1-ингибитором.  Дефицит С1-И приводит к развитию  ангионевротического отёка. Активная  форма фактора XI инактивируется  в основном α1-антитрипсином, а  также АТ III.

 · Кофактор гепарина II или  гепариновый кофактор II (КФГ II/ГК II)– серпин, который ингибирует  исключительно тромбин в присутствии  либо гепарина, либо дерматан-сульфата. Синтезируется в печени, имеются  сведения, что в норме он содержится  в интиме артериальных сосудов,  внесосудистом пространстве (месте  локализации дерматан-сульфата). Данный  серпин ингибирует как свободный  тромбин, так и связанный в  тромбе, но не затрагивает другие  протеазы коагуляции. Имеются сведения, что кофактор гепарина II обеспечивает  ингибирование 20–30% тромбина при  свертывании крови. Тромбин стимулирует  хемотаксис моноцитов, пролиферацию  фибробластов и других клеток, облегчает адгезию нейтрофилов  к эндотелиальным клеткам, ограничивает  повреждение клеток нервной системы.  За счет способности гепаринового  кофактора II блокировать эти эффекты  тромбина этот серпин способен  регултировать процессы заживления  ран, воспаления и развития  нервной ткани. Его действие  во много раз потенцируется  при взаимодействии с гепарином  (рис.4), но клиническое значение  этих эффектов незначительно.

 · a2-макроглобулин- ингибитор  тромбина, плазмина, калликреина. Не  является серином. Его концентрация  в плазме составляет 1,54 г/л, период  полураспада - 56 дней. a2-макроглобулину  принадлежит 3,5% общей антитромбиновой  активности. Его антитромбиновое  действие значительно выражено  при значительном снижении уровня AT-III. Однако, в отличие от AT-III, a2-макроглобулин  не оказывает влияния на другие  активные плазменные факторы  крови, действуя лишь на тромбин.  В тоже время a2-макроглобулин  обладает более выраженным антиплазминовым  действием по сравнению с AT-III.

Информация о работе Физиологическая роль антикоагулянтной системы