· Ингибитор внешнего пути
свертывания или ингибитор пути
тканевого фактора (TFPI/ИПТФ)не
является членом семейства серпинов.
Он обладает способностью подавлять
активацию проконвертина тромбопластином
(рис. 4). В частности,ИПТФ связывается
с фактором Xa, инактивируя его,
а затем комплекс фактор Xa- ИПТФ-
инактивирует комплекс ТФ-фактор
VIIa (рис. 2). Основным местом синтеза
и локализации в организме
ИПТФ является эндотелий капилляров
и мегакариоциты,в меньшей степени
– мононуклеары и гепатоциты.
Стимулируют выделение ИПТФ и
усиливают его антикоагулянтную
активность как нефракционированный
гепарин, так и мелкодисперсные
гепарины, свидетельством тому является
обнаружение в С-концевой части
молекулы ИПТФ двух участков
связывания гепарина.
· Протеазный нексин-1 (ПН-1)- ещё
один ингибитор тромбина, предотвращающий
его связывание с клеточной
поверхностью. Относится к серпинам.
Секретируется в основном гладкомышечными
клетками сосудов, а также перицитами,
фибробластами, глиальными клетками,
клетками скелетной мускулатуры,
тромбоцитами. Секретируемый ПН-1довольно
быстро связывается с внеклеточным
матриксом – в основном с
гепаран-сульфатами. ПН-1 является нециркулирующим
в кровотоке ингибитором многих
протеаз (тромбина, активаторов плазминогена,
плазмина, фактора XIa и др.), но
если ПН-1 связывается с гепарином
(или другими гликозаминогликанами),
его активность направляется
в основном на ингибирование
тромбина.Ингибирование происходит
путем комплексообразования ПН-1-тромбин
(ковалентные связи), данный комплекс
интернализуется клетками сосудов
и подвергается деградации. Комплекс
ПН-1-тромбин обладает высоким
сродством к гепарину, с которым
образует комплекс гепарин-ПН-1-тромбин
и на котором, как на матрице
(подложке) происходит процесс ингибирования.Гепарин,
снижая связывание ПН-1 с мембранами
гладкомышечных клеток сосудов,
во много раз ускоряет комплексообразование
ПН-1 с тромбином, и увеличивает
эффективность его ингибирования.
Имеются сведения об аналогичном
механизме ингибирования фактора
XIa (образование комплекса ПН-1-фактор
XIa, ускорение ингибирования при
комплексообразовании с гепарином).
В последнее время в научной
литературе появляется все больше
данных о том, что ПН-1 является
наиболее существенным регулятором
активности тромбина и других
протеаз в сосудистой стенке.
Кроме того, ПН-1 обнаружен на поверхности
тромбоцитов, где его локальная
концентрация может достигать
величины достаточной для регуляции
активности тромбина и протеина
С.
· Ингибитор протеина С(ПСИ)
– одноцепочечный протеин с
молекулярной массой - 57 000. ПСИ -это
связывающийся с гепарином серпин,
ингибирующий многие протеазы,включая
активатор протеина С, тромбин,
тромбомодулин, активатор тканевого
плазминогена и урокиназный активатор
плазминогена (рис. 4).Реакция в обычных
условиях протекает медленно, но
при наличии высоких концентраций
гепарина значительно ускоряется.
Протеин С, оказывая протеолитическое
действие на ингибитор, образует стехиометрический
комплекс в соотношении 1:1.Синтезируется
в печени, обнаруживается в моче, слюне,
амниотической жидкости, семенной жидкости
и др.
· Протеин Z-зависимый протеазный
ингибитор (ZПИ) с молекулярноймассой
- 44 000. Структура его молекулы
и функции находятся на стадии
изучения. Данный серпин ингибирует
факторы IXa, Xa, XIa. Действие этого
серпина в отношении фактора
Xa усиливается во много раз
при взаимодействии с гепарином.Активность
различных ингибиторов на разных
этапах свертывания крови при
подавлении коагуляционных механизмов
различна: часть из них действуют
преимущественно на ранних фазах,
оставшаяся - реализует себя в
фазе образования тромбина.И все
же считается, что основной
физиологической функцией ZПИ является
ингибирование процесса свертывания
крови до образования протромбиназного
комплекса.
· a1-антитрипсин(α 1 -АТ) - ингибитор
тромбина, фактора XIа, плазмин.
· Контактный ингибитор –
специфический ингибитор фактора
XIа.
· Ингибитор комплемента-I –
ингибирует активные формы коагуляционных
факторов XI и XII, калликреин.
· Липопротеин-ассоциированный
коагуляционный ингибитор (ЛАКИ),
в основном,синтезируется эндотелиальными
клетками, и большее его количество
находится на поверхности эндотелия.
Ингибирует внешний механизм
свёртывания крови: связывает
в неактивный комплекс фактор
Ха и комплекс фактор VIIа/ Са2+/
тканевой тромбопластин.
· Ингибитор полимеризации
фибрин-мономеров – угнетает
процессы самосборки фибрина.
Следует помнить, что к
гиперкоагуляции, помимо снижения
уровня первичных антикоагулянтов
(прежде всего, антитромбина III, протеина
С и протеина S) приводят также
их структурные аномалии.
Вторичные антикоагулянты
Вторичные антикоагулянты фактически
представляют собой «отработанные»
коагуляционные факторы и продукты
их разрушения.
К вторичным антикоагулянтам
относят:
· Антитромбин I (АТI), которыйпредставляет
собой фибрин, адсорбирующий и
инактивирующий практически весь
тромбин, образовавшийся в процессе
гемокоагуляции; т.е. фактически
АТ Iфункционирует как физиологический
антикоагулянт.
Антитромбопластины, представляющие
собойотработанные продукты активации
коагуляционных факторов VII или X, и
угнетающие действие тканевого тромбопластина,
а также его комплекса с
фактором VII.
Продукты деградации фибриногена/фибрина
(ПДФ),которые образуются в результате
действия плазмина, блокирующие фибриноген,
ингибирующие активный фактор IX, а также
фибринолиз и агрегацию тромбоцитов.
ПДФ обладают слабым антитромбиновым
действием, а также угнетают конечный
этап свертывания - образование фибрина
за счет ингибирующего влияния на
процессы полимеризации фибрин-мономеров.
Фибринопептидыявляются продуктами
протеолиза фибриногена тромбином
и оказывают антитромбиновый
эффект.
Метафакторы активных плазменных факторов:
метафактор Vа (ингибитор фактора Xа),
метафактор XIа (ингибитор комплекса
факторов XIIа – XIа).
· Антитромбин IXявляется
продуктом расщепления протромбина
тромбином: он нарушает активацию
протромбина и протромбиназы.
Ауто-II-антикоагулянтпредставляет
собой продукт расщепления протеина
C тромбином: он конкурентно угнетает
активную форму фактора X, блокирует
антиплазмины, активирует фибринолиз,
выступает в качестве кофактора
адреналин-агрегации тромбоцитов.
Активация противосвертывающей
системы осуществляется параллельно
активации системы свертывания,
т.е. с момента активации фактора
Хагемана и появления первых
порций активного плазменного
ХII фактора. Фактически самоторможение
системы гемостаза отмечается
уже на этапе активации свертывающей
системы. Точкой приложения физиологических
антикоагулянтов являются только
активные формы всех коагуляционных
факторов крови.
В тоже время, следует помнить,
что антисвертывающая система
истощается значительно быстрее,
чем свертывающая, темпы выработки
физиологических антикоагулянтов
в условиях патологии значительно
отстают от темпов их потребления,
что диктует необходимость восполнения
их дефицита в условиях патологии.
NB Важно знать, что
Физиологическая роль противосвертывающей
системы заключается в поддержании
крови в жидком состоянии и
ограничении процесса тромбообразования.
Запуск противосвертывающей
системы происходит параллельно
активизации системы свертывания,
т.е. практически с момента
появления первых порций активного
фактора Хагемана (ХIIа).Антикоагулянты
блокируют лишь активные формы
плазменных коагуляционных факторов
крови.
Самоторможение системы гемостаза
наблюдается на всех этапах
свертывания.
Противосвертывающая (антикоагулянтная)
система быстро истощаема.
Антитромбин III, являясь кофактором
гепарина, обеспечивает антикоагулянтную
активность последнего.