Гадолиний-содержащие контрастные препараты

 

Подробное описание на примере препарата Гадовист.

Латинское название - Gadovist®

Фармакологическая группа: магнитно-резонансные контрастные средства

Нозологическая классификация (МКБ-10):

G999* Диагностика болезней нервной  системы

G999.2* Магнитно-резонансная томография  головного и спинного мозга

I999* Диагностика болезней системы  кровообращения

K94* Диагностика заболеваний ЖКТ

M999* Диагностика заболеваний опорно-двигательного  аппарата

N999* Диагностика заболеваний мочеполовой  системы

Z03.1 Наблюдение при подозрении  на злокачественную опухоль

 

Лекарственная форма  и состав

Раствор для внутривенного введения (1 мл).

Активное вещество:  гадобутрол 604,72 мг (1 ммоль)

Вспомогательные вещества: калкобутрол натрия  — 0,513 мг; трометамол — 1,211 мг; хлористоводородная кислота 0,1 М — до рН 7,2±1,2; вода для инъекций — до 1 мл 

Описание лекарственной  формы

Прозрачный раствор, свободный  от посторонних включений.

Характеристика

Парамагнитное контрастное средство для повышения диагностической эффективности МРТ. Гадобутрол очень хорошо растворим в воде, имеет чрезвычайно высокую гидрофильность (коэффициент распределения между н-бутанолом и буфером с рН 7,6 равен приблизительно 0,006). Макроциклический лиганд с парамагнитным ионом гадолиния образует прочный комплекс, характеризующийся высокой стабильностью как in vivo так и in vitro.

Фармакодинамика

Гадовист® — это парамагнитное  контрастное средство для магнитно-резонансной  визуализации (МРВ). Повышение контрастности  обусловлено его активным компонентом  гадобутролом, который представляет собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (Ш) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидрокси-метил-пропил- тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании Т2*-взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к изменению сигнала от тканей (контрастирующему эффекту).

Гадобутрол даже в невысоких  концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Количественно  способность изменять времена релаксации Т1 и Т2, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при рН 7 и 40 °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль·с и 6,5 л/ммоль·с соответственно. Способность влиять на времена релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Введение Гадовиста® позволяет получить более точную диагностическую информацию по сравнению с данными обычной МРВ в областях с нарушенной проницаемостью ГЭБ, например в случаях первичных или вторичных опухолей, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний.

Гадовист® не активирует систему комплемента, и поэтому вероятность индукции этим веществом анафилактоидных реакций крайне низка.

Не обнаружено связывания гадобутрола  какими-либо белками или ингибирования им активности ферментов.

Результаты клинических испытаний  свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния Гадовиста® на общее самочувствие, а также на функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика

Поведение гадобутрола в организме  сходно с поведением других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например маннитола или инулина).

Введенный внутривенно гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве и в неизмененной форме выводится почками путем клубочковой фильтрации. Экстраренальная элиминация настолько незначительна, что может не учитываться.

Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. Если доза гадобутрола не превышает 0,4 ммоль/кг массы тела, после начальной фазы распределения наступает фаза элиминации, и его концентрация в плазме уменьшается с Т1/2 1,81 ч (1,33–2,13 ч), что соответствует скорости выведения почками. При дозе гадобутрола 0,1 ммоль/кг массы тела через 2 мин после инъекции его уровень в плазме составлял 0,59 ммоль/л, а через 60 минут после инъекции — 0,3 ммоль/л. В течение 2 ч с мочой выводится более 50% введенной дозы, а в течение 12 ч — более 90%. Если введенная доза гадобутрола равна 0,1 ммоль/кг массы тела, то (100,3±2,6)% этой дозы выводится из организма за 72 ч. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0,1% введенного вещества выводится из организма с калом. Никаких метаболитов в плазме и моче обнаружить не удалось.

Т1/2 гадобутрола у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается пропорционально степени снижения клубочковой фильтрации. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек гадобутрол полностью выводится с мочой в течение 72 ч. У пациентов с тяжелым нарушением почечной функции, по меньшей мере, 80% введенной дозы выводится с мочой в течение 120 ч.

 

Показания препарата  Гадовист®

Данное ЛС предназначается исключительно для диагностических целей. Гадовист® показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 7 лет для повышения контрастности при проведении магнитно-резонансной визуализации (МРВ) всего тела, включая:

повышение контрастности при проведении краниальной и спинальной МРВ;

повышение контрастности при проведении МРВ области головы и шеи;

повышение контрастности при проведении МРВ области грудной клетки

повышение контрастности при проведении МРВ молочных желез

повышение контрастности при проведении МРВ брюшной полости (в т. ч. поджелудочной железы, печени, селезенки);

повышение контрастности при проведении МРВ области малого таза (в т.ч. простаты, мочевого пузыря и матки);

повышение контрастности при проведении МРВ забрюшинного пространства (в т.ч. почек);

повышение контрастности при проведении МРВ костно-мышечной системы и конечностей;

повышение контрастности при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА);

повышение контрастности при проведении МРВ сердца (в т. ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани «отсроченное контрастирование»).

К числу специальных показаний  к спинальной МРВ относятся: проведение дифференциального диагноза между  интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярной опухоли.

Раствор Гадовиста® (1 ммоль/мл) обладает особыми преимуществами при наличии показаний к применению магнитно-резонансных средств в высоких дозах, например в случаях, когда выявление или исключение дополнительных очагов поражения может повлиять на проводимое лечение или врачебную тактику, а также при выявлении мелких повреждений или для визуализации поражений, трудно контрастируемых обычными средствами. Раствор Гадовиста® (1 ммоль/мл) также можно применять для перфузионных исследований: при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии головного мозга или оценки кровоснабжения опухоли.

 

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний нет (см. «Особые указания»).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Следует применять Гадовист® при следующих состояниях:

гиперчувствительность к одному из ингредиентов препарата;

тяжелые нарушения функции почек;

тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;

низкий порог судорожной готовности.

 

Применение при  беременности и кормлении грудью

Беременность. В экспериментах  на животных не было выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия диагностических доз Гадовиста®. При исследовании повторных доз гадобутрола только введение беременным животным токсических доз (превышающих диагностическую дозу в 8–17 раз) вызывало задержку развития эмбрионов и их летальность, но не приводило к тератогенности.

Однако данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют. Поэтому Гадовист®  не следует вводить беременным женщинам, если только это не диктуется очевидной необходимостью.

Лактация. До настоящего времени не изучена возможность попадания  гадобутрола в молоко кормящей женщины.

Как показывают эксперименты на животных, Гадовист®  в минимальных количествах (<0,01% введенной дозы) попадает в  грудное молоко. После введения Гадовиста® кормление грудью следует прервать по меньшей мере на 24 ч.

Побочные действия

Частота каждого индивидуального  побочного эффекта не превысила  величину «нечасто». При проведении клинических исследований побочные эффекты оценивались более чем  у 2900 пациентов. В большинстве случаев  побочные эффекты характеризовались  слабой или умеренной интенсивностью. Ниже приведен список нежелательных реакций, которые, по мнению врачей, были связаны с исследуемым препаратом.

Система органов	Степень частоты
	Нечасто — >1/1000, <1/100	Редко — <1/1000
Иммунная система		Анафилактоидиые реакции
Нервная система	Головная боль, головокружение, дисгевзия, парестезия	Паросмия
Сосуды	Расширение сосудов	Гипотензия
Дыхательная система		Одышка
Желудочно-кишечная система	Тошнота	Рвота
Кожа и подкожная ткань		Крапивница, сыпь
Общая патология и изменения в  месте введения	Боль в месте инъекции, реакция  в месте инъекции

 

Аллергические реакции: отсроченные  аллергические реакции (через несколько часов или дней).

Местные реакции: в месте инъекции вследствие венопункции или введения контрастного препарата иногда возможно кратковременное слабое или умеренное ощущение холода, тепла или боли. Случайное введение Гадовиста® в околососудистые ткани может вызвать боль продолжительностью до нескольких минут.

Ниже приведены побочные реакции, выявленные после вывода препарат на рынок.

Система органов	Степень частоты
	Редко — <1/1000
Иммунная система	Анафилактический шок
Нервная система	Потеря сознания, судороги
Орган зрения	Конъюнктивит, отек век
Сердечно-сосудистая система	Остановка сердца, тахикардия
Сосуды	Коллапс, приливы
Дыхательная система	Остановка дыхания, бронхоспазм, цианоз, орофарингеальный отек, кашель, заложенность носа, отек гортани
Кожа и подкожная ткань	Гипергидроз, зуд, эритема
Общая патология и изменения в  месте введения	Ощущение жара, общее недомогание

Данные приведены на основе классификации  систем органов по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

 

Взаимодействие

Не следует смешивать Гадовист®  с другими препаратами, поскольку  данные о совместимости отсутствуют.

Взаимодействий с другими ЛС не выявлено.

Способ применения и дозы

Общая информация.

Необходимую дозу вводят внутривенно  в виде болюса. Проведение магнитно-резонансной  томографии с повышенной контрастностью можно начинать сразу (вскоре после  инъекции в зависимости от применяемой  импульсной последовательности и схемы  исследования). Оптимальное контрастрастное усиление наблюдается во время артериальной фазы при проведении МРА с контрастным усилением и в течение периода времени, измеряемого минутами, после введения Гадовиста® при проведении других исследований (это время зависит от типа повреждения/ткани). Должны соблюдаться общие правила безопасности, присущие магнитно-резонансной томографии (см. «Особые указания»).