Клиническое применение пероральных цефалоспоринов

 

 

 

 

Клиническое применение пероральных цефалоспоринов

 

ВолГМУ

Ассистент Бакумова О.Р.

2003

 

 

 

 

                       

 

 

                            причины разработки новых препаратов:

 

 

•  расширение антимикробного спектра
• повышение активности в отношении определенных микроорганизмов
• поиск соединений с активностью в отношении проблемных возбудителей
• улучшение фармакокинетических свойств
• снижение токсичности
• преодоление резистентности  микроорганизмов
• Создание новых форм препаратов

 

 

 

 

 

 

История создания цефалоспоринов

 

Cephalosporium acremonium  G.Brotzu

(1945)

 

Cephalosporin C             Newton, Abraham (1953) 

 

7-amino cephalosporinic acid (7-ACA)

(1960)

 

Acid hydrolysis

 

          [A.Bryskier, CMI 2000;6(S3):13-21]

 

 

 

 

Цефалоспорины:

 

Первые цефалоспорины:

Цефалотин

Цефалоридин

1962-1964

 

Цель:

Преодоление устойчивости S.aureus к пеницилину

 

 

Задачи последующей модификации молекулы

 

Увеличение Т_^1/2

 

Расширение спектра: Грам(-)

 

Пероральное применение

 

  Цефазолин

1973

 

 Цефуроксим

1980

 

 Цефалексин

1970

 

 

 

 

Общие антимикробные свойства цефалоспоринов

 

• Природно устойчивы: Mycoplasma spp.
• Слабочувствительны:

энтерококки

метициллинрезистентные стафилококки

Bacteroides fragilis group

листерии

• Клинически не эффективны в отношении Chlamydia spp.

 

 

 

 

 

                   Парентеральные цефалоспорины

 

 l. поколение  -  цефазолин, цефалотин 

 

 ll. поколение - цефуроксим, цефамандол, цефокситин,

                           цефотетан 

 

lll.поколение - цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон,  цефоперазон с сульбактамом

 l \/.  поколение – цефипим, цефпиром

 

 

 

 

 

 

Пероральные цефалоспорины

 

• I поколение – цефалексин, цефадроксил

( дурацеф)

 

• II поколение – цефуроксим-аксетил

( зиннат), цефаклор( цеклор)

• lll поколение – цефиксим

 ( супракс),цефтибутен, цефподоксим проксетил.

 

 

 

 

l поколение пероральных  цефалоспоринов 
 
цефазолин, цефадроксил.

 

 

• Преимущественное действие на ГР.+бактерии

     высокая  активность в отношении стафилококков, стрептококков, пневмококков( но природная активность несколько ниже чем у  пенициллинов)

  !!! Но большая устойчивость к b- лактамазам.

 

• Низкая активность в отношении Гр.-

   гемофильная палочка устойчива к действию цефалоспоринов l поколения

 

 

 

 

 

 

 
Пероральные цефалоспорины ll поколения 
 
  цефуроксим-аксетил, цефаклор.

 

 

Спектр антимикробного действия:

 

• Грам (+) кокки: стрептококки, стафилококки

     ( включая PRSA)

• Грам (-) палочки: E. coli. P.mirabilis, H. influenzae.

M. catarrhalis,  включая  b-лактамазообразующие штаммы.

 

 

 

 

Пероральные цефалоспорины III поколения

 

 

Антимикробная активность:

 

• > активны против грам (-) флоры
• семейства энтеробактерий
• Стрептококков, включая БГСА

 

• Активность против пневмококков и стафилококков несколько ниже, чем у цефуроксима.

 

 

 

 

 

 

 

Пероральные цефалоспорины

 

III поколение

Цефиксим

Цефтибутен

Цефподоксим проксетил

 

II поколение

Цефуроксим аксетил

Цефаклор

 

I поколение

Цефадроксил

Цефалексин

 

      Расширение спектра активности

 

    Стабильность к бета-лактамазам

 

 

 

 

Актуальные возбудители внебольничных респираторных инфекций

 

• Streptococcus pneumoniae
• Устойчивость к пенициллину и макролидам
• В России в пределах 10%
• Haemophilus influenzae
• Продукция бета-лактамаз (10-15%)
• Макролиды не эффективны
• Moraxella catarrhalis
• Продукция бета-лактамаз (80-90%)
• Амоксициллин не активен
• Streptococcus pyogenes
• Устойчивость к бета-лактамам не описана
• Устойчивость к макролидам 10-20%

 

 

 

 

Активность пероральных цефалоспоринов против респираторных патогенов (МПК_⁹⁰, мг/л)

 

Микроорганизмы        Цефаклор   Цефуроксим  Цефтибутен  Цефиксим

 

S.pneumoniae PS        0.5       0.06     4  0.25

 

S.pyogenes            0.5       0.06     0.06  0.06

 

H.influenzae BL+         8        0.5     0.06  0.06

 

M.catarrhalis           1        1     2  0.06

 

[Karcher A.W., 2000]

 

 

 

 

 

• Стрептококковый ( БГСА)

       тонзиллофарингит

2.стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи,мягких тканей , костей, суставов

Предупреждение – не использовать при отитах, синуситах, т.к. обладают низкой активностью по отношению к гемофильной палочке и плохо проникают в околоносовые синусы и полость среднего уха

 

Клиническое применение  цефалоспоринов l поколения

 

 

 

 

цефалексин             цефадроксил          

 

Антимикробная активность практически одинаковая

 

Период полувыведения более длительный у цефадроксила

 

Кратность введения

каждые 6 ч

 

Кратность ведения

каждые 12 ч

 

 

 

 

Клиническое применение цефалоспоринов llпоколения - цеклор

 

 

 

 

• Бактериальные инфекции ВДП

( стрептококковый тонзиллофарингит,

острый синусит).

          2.Бактериальные инфекции НДП ( бронхит,  внебольничная пневмония)

3.   Инфекции МВП

  4.Инфекции кожи, мягких тканей, суставов.

Предупреждение – не применять при отитах- не создает высоких концентраций  в среднем ухе.

 

 

 

 

 

Клиническое применение цефуроксима- аксетила

 

   Рассматривается как основной препарат для лечения любых внебольничных респираторных инфекций ( наряду с амоксиклавом):

 

• Стрептококковый тонзиллофарингит
• Острый синусит
• Острый средний отит

 

 

 

 

 

 

0

 

2

 

4

 

6

 

8

 

10

 

12

 

14

 

16

 

18

 

20

 

22

 

24

 

0

 

2

 

4

 

6

 

8

 

10

 

12

 

14

 

16

 

18

 

20

 

22

 

24

 

Интервал дозирования (часы)

 

Время > МПК⁹⁰

 

 (часы)

 

1x400 мг

 

1x400 мг

 

м

 

2x500 мг

 

АМО/КК

 

3x500/125 мг

 

 

 

 

 

 

Фармакокинетика цефиксима

 

Абсорбция  –  высокая

Биодоступность – 40 – 50 %

Связывание с белками – 65 %, главным образом – с альбуминами

Т 1/2 – зависит от дозы:  3-4 ч.

(при клиренсе креатинина 20 – 40 мл/мин – 6,4 ч.)

Смах. – 200 мг. через 4 ч. – 2 мкг/мл.

             400 мг. через 4 ч. – 3,5 мкг/мл.

Экскреция – 50 % выводится почками в неизменённом виде в течение 24 часов,(коррекция дозирования при нарушении функции почек).

10 % - с желчью

 

 

 

 

0

 

2

 

4

 

6

 

8

 

10

 

12

 

14

 

16

 

18

 

20

 

22

 

24

 

Время > МПК⁹⁰

 

1x400мг

 

2x500 мг

 

р

 

АМО/КК

 

3x500/125 мг

 

[

 

Цефиксим

 

• Широкий спектр действия

 

• Бактерициден

 

• Устойчив к гидролитическому действию b-лак-

тамаз широкого спектра действия

 

• Среднепролонгированная  фармакокинетика

 

 

 

 

 

 

Механизм действия антибиотиков на микробную клетку

 

ДНК

 

РНК

 

Белок

 

Клеточная стенка

 

Ингибиторы синтеза компонентов

микробной стенки (б/цид)

(пениц., цеф., карб)

 

Нарушающие структуру и функцию

цитоплазматич. мембран (б/цид)

(полимиксины)

 

Ингибиторы синтеза РНК

на уровне РНК-полимеразы (б/цид)

рифамицины, гризеофульвин

 

Ингибиторы синтеза белка

 на уровне рибосом

аминогликозиды (б/цид)

макролиды, линкомицин,

хлорамфеникол, фузидин, тетрациклин (б/стат)

 

Клеточная мембрана

 

 

 

 

Распределение цефиксима 
( СУПРАКСА) в тканях и жидкостях.

 

• В миндалинах
• В слизистой придаточных пазух
• В мокроте
• В полости среднего уха

 

 

 

 

супракс

 

 

 

Различные виды лекарственных форм

 

таблетки

 

капсулы

 

суспензия

 

• Равноценная биодоступность разных лекарственных форм
• Совместимость с антацидами,          содержащими аллюминий или магний
• На фармакокинетику не влияет пол и возраст

 

 

 

 

Достоинства цефиксима

 

• Активность против большинства возбудителей

Инфекций дыхательных путей