Опухоли печёночной ткани

Опухоли печеночной ткани

Опухоли печени могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли развиваются  редко, обычно не проявляются клинически и обнаруживаются случайно. Злокачественные  опухоли печени встречаются чаще, причём частота метастатических  опухолей в 30 раз превышает частоту  первичных.

Клиника

 

Выявление опухоли печени обычно не представляет трудности уже  при осмотре больного. Первым клиническим  признаком является увеличение живота в объеме. Опухоль почти всегда пальпируется через переднюю брюшную  стенку. Боли отмечаются редко, в основном у более старших детей. Часты жалобы на анорексию, тошноту, рвоту, лихорадку. Может быть выявлена анемия. При Гепатоцеллюлярной карциноме в 25% случаев нарастает желтуха (гораздо чаще, чем при гепатобластоме). При сопутствующем циррозе печени отмечается спленомегалия. Клинические симптомы нарастают в течение 1-2 месяцев.

Среди пациентов с Гепатоцеллюлярной  карциномой в 2% случаев выявляется преждевременное половое созревание (вследствие продукции опухолью гонадотропина).

 

Диагностика

 

• 1.Клинический анализ крови - выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия, тромбоцитоз. При НСС может наблюдаться полицитемия.
• 2.Биохимический анализ крови - незначительное повышение уровня печеночных ферментов и щелочной фосфатазы (чаще при Гепатоцеллюлярной карциноме). Уровень билирубина повышается редко.
• 3.Определение уровня альфа- фетопротеина (AFP). Этот гликопротеин продуцируется желточным мешком, печенью и кишечником плода, достигая максимальной концентрации на 13 неделе гестации и затем уровень его снижается, уменьшаясь до ''''взрослого'''' уровня к 3 месяцам жизни ребенка. У пациентов с гепатобластомой уровень AFP значительно повышается, в основном, при опухолях фетального типа. Эмбриональные опухоли реже продуцируют AFP. Повышение его уровня также может наблюдаться и при Гепатоцеллюлярной карциноме, но значительно реже. Уровень AFP является маркером опухоли в процессе ее лечения и последующего наблюдения за пациентом. Но иногда встречаются не продуцирующие AFP метастазы после удаления AFP-продуцирующей опухоли.
• 4.При фиброламеллярной Гепатоцеллюлярной карциноме выявляется специфическая аномалия витамин-В12-связывающего протеина (повышение его уровня).
• 5.При гепатобластоме иногда отмечается повышение уровня человеческого хорионического гонадотропина в сыворотке и моче. В редких случаях эта опухоль может продуцировать прогестерон и тестостерон.
• 6.При обзорной рентгенографии живота - выявляется увеличение печени, в редких случаях могут быть кальцификаты. Опухоль, исходящая из правой доли, смещает кишечник вниз и вперед. Опухоль, исходящая из левой доли, смещает желудок кзади и латерально. Может наблюдаться смещение книзу правой почки.
• 7.УЗИ брюшной полости исключает, в первую очередь, гидронефроз, кисты холедоха, печеночный абсцесс. Кистозный очаг в печени, как правило, связан с доброкачественным процессом, но такой же вид может иметь и злокачественная опухоль при кровоизлиянии в нее или развитии массивного некроза. Наиболее эффективным методом диагностики опухолей печени является интраоперационное УЗИ (чувствительность 98%-100%). Этот метод позволяет точно установить связь опухоли с сосудами (v.hepatica, v.porta).
• 8.Сцинтиграфия печени с различными изотопами (I-131, Au198, Tc99m) - выявляет локализацию и размеры опухоли (опухолевые очаги имеют вид дефекта наполнения), может выявить множественные опухолевые очаги.
• 9.Ангиография (аортография или, предпочтительнее coeliac-артериография) дает весьма важную информацию. Смещение сосудов вокруг опухоли, аномальное их расположение, наличие дополнительных сосудов, артерио- венозных шунтов - все это важно знать при предоперационном обследовании для планирования тактики операции (Рис.16-1).
• 10.Компьютерная томография живота дает наиболее полную информацию о местном распространении опухоли и состоянии регионарных лимфатических узлов.
• 11.До начала терапии необходимо гистологическое исследование опухоли. Традиционно проводится диагностическая лапаротомия. Но в настоящее время многие предпочитают проводить пункционную биопсию печени, особенно в случаях, когда опухоль неоперабельна.

Стадирование злокачественных опухолей печени проводится после оперативного вмешательства.

Международная система стадирования (King D.R, Ortega J, Campbell J et al. 1991г.):

 

• Стадия I. Полная резекция опухоли.

Микроскопически- отсутствие опухолевых клеток в оставшейся ткани печени.

 

• Стадия IIА. Полная резекция опухоли.

Микроскопически - наличие  опухолевых клеток в оставшейся ткани  печени.

 

• Стадия IIB. Полная резекция опухоли.

Микроскопически- наличие опухолевых клеток в тканях, прилегающих к печени.

 

• Стадия IIIA. Полная резекция опухоли.

Наличие метастазов в лимфоузлы  и нарушение целостности опухоли  Наличие метастазов в лимфоузлы  без нарушения целостности опухоли 

 

• Стадия IIIB. Неполная резекция опухоли (макроскопически).

Наличие метастазов в лимфоузлы  и нарушение целостности опухоли. Наличие метастазов в лимфоузлы  без нарушения целостности опухоли 

 

• Стадия IV. Наличие отдаленных метастазов.

 

Лечение

 

Наиболее эффективный  метод лечения опухоли печени - радикальное ее удаление. Без оперативного вмешательства средняя продолжительность  жизни у больных с Гепатоцеллюлярной  карциномой составляет 5 месяцев (максимальная- 24 месяца). Однако при опухолях больших  размеров операция связана с большими техническими трудностями и большим  риском для жизни больного.

При проведении эффективного оперативного лечения необходимо решить 4 основные задачи:

-удаление всей опухоли; 

-сохранение функции резецированной  печени;

-сохранение портального  и печеночного венозного кровотока;

-сохранение хорошего  билиарного дренажа.

 

Детям допустимо резецировать до 80% печеночной ткани. В основном проводится лобэктомия, гемигепатэктомия и резекция правой доли печени.

Гепатобластома принадлежит к высокочувствительным к химиотерапии опухолям. В их лечении используются антрациклины, ифосфамид, препараты платины. Даже в случае радикального удаления опухоли показана послеоперационная химиотерапия, как правило, адрибластином. Локализованная резектабельная гепатобластома может быть излечена в 60% случаев. При опухолях больших размеров проводят интенсивную химиотерапию, переводя опухоль в разряд операбельных, и после операции продолжают химиотерапию. Маркером хорошего ответа на химиотерапию является снижение уровня AFP.

Современные методы терапии  позволяют улучшить прогноз заболевания  в случае неоперабельных опухолей печени.

• Трансплантация печени
• 2. Криохирургический метод - разрушение опухолевой ткани с помощью местного воздействия низких температур
• 3. Химиоэмболизация - инфузия цитостатиков непосредственно в печеночную артерию или воротную вену. Эмболизация печеночной артерии избирательно лишает опухоль кровоснабжения из воротной вены. При этом в опухоли создается и высокая концентрация химиопрепарата (в 10-25 раз больше, чем при внутривенной инфузии, но с минимальным общим токсическим эффектом) и увеличивается время его воздействия на опухоль.
• 4. Введение в опухоль 99,5% спирта под контролем УЗИ - метод эффективен при наличии опухоли малых размеров (менее 3-4 см в диаметре), но нерезектабельных.

Как вспомогательный метод, иногда применяется и лучевая  терапия .

Гепатоцеллюлярная карцинома

Ежегодно в мире от гепатоцеллюлярной  карциномы (ГЦК) погибают 1250000 человек. Среди опухолей, поражающих человека, ГЦК стоит на седьмом месте. Распространённость опухоли зависит от географической зоны. Наиболее часто ГЦК встречается  у жителей стран Африки и Азии, у которых она почти всегда развивается на фоне цирроза печени. В странах Юго-Восточной Азии ГЦК - вторая по распространённости злокачественная  опухоль. Частота случаев заболевания  возрастает и в западных странах, что, вероятно, связано с распространённостью  вирусного гепатита В и С, который является наиболее частой причиной развития ГЦК.

Экспериментальный рак печени

Известно множество канцерогенов, которые могут вызывать в эксперименте опухоли у животных, однако их роль в развитии опухолей у человека не установле- на. К таким канцерогенам относятся р-диметиламиноазобензол (жёлтая краска), нитрозамины, афлатоксин и алкалоиды крестовника.

Процесс канцерогенеза с  момента инициации до прогрессии и развития клинических проявлений имеет много стадий. Канцероген связывается  с ДНК ковалентными связями. Развитие рака зависит от способности клеток хозяина к репарации ДНК или  от толерантности к канцерогенезу.

Связь с циррозом печени

Цирроз независимо от этиологии  может рассматриваться как предраковое  состояние. Узловая гиперплазия  при этом прогрессирует в рак. Дисплазия гепатоцитов, которая проявляется увеличением их размеров, ядерным полиморфизмом и наличием многоядерных клеток, поражает группы клеток или целые узлы и может представлять собой промежуточную стадию развития опухоли. Дисплазию обнаруживают у 60% больных с ГЦК на фоне цирроза печени и лишь у 10% больных с ГЦК без цирроза. При циррозе с высокой пролиферативной активностью гепатоцитов отмечается более высокий риск развития рака печени. Кроме того, канцерогенез может быть связан с генетическим дефектом определённого клона клеток.

В одном из исследований, включавшем 1073 больных с ГЦК, у 658 (61,3%) был выявлен также цирроз печени. Однако у 30% больных африканцев с ГЦК, ассоциированной с гепатитом В, цирроз печени отсутствовал. В Великобритании приблизительно у 30% больных ГЦК протекала без цирроза; продолжительность жизни в этой группе больных была сравнительно высокой.

Имеются значительные географические различия в частоте рака среди  больных циррозом печени. Особенно высока частота этого сочетания  в Южной Африке и Индонезии, где  рак развивается более чем  у 30% больных циррозом печени, в то время как в Индии, Великобритании и Северной Америке частота сочетания  цирроза и рака печени составляет приблизительно 10-20%.

Связь с вирусами

При вирусном поражении печени ГЦК развивается на фоне хронического гепатита и цирроза. Почти у всех больных с вирусассоциированной ГЦК имеется сопутствующий цирроз. Некроз и усиленная митотическая активность гепатоцитов способствуют развитию узлов регенерации, что при определённых условиях приводит к дисплазии гепатоцитов и развитию рака. Хотя в большинстве случаев раку предшествуют узловая регенерация и цирроз, опухоль может возникнуть и без сопутствующего цирроза. В таких случаях по аналогии с хроническим гепатитом сурков (вызываемым близким к вирусу гепатита В представителем семейства гепаднавирусов) необходимым условием развития рака являются некроз и воспаление.

Связь с вирусом  гепатита В

По данным мировой статистики, распространённость носительства HBV коррелирует  с заболеваемостью ГЦК. Наибольшая частота развития ГЦК отмечается в странах с наибольшим количеством  носителей HBV. Показано, что риск возникновения  ГЦК у носителей HBV выше, чем в  популяции. В развитии ГЦК доказана этиологическая роль и других представителей семейства гепаднавирусов, например вируса гепатита сурков. В ткани ГЦК обнаруживается HBV-ДНК.

Канцерогенез - многостадийный процесс, в котором играет роль как вирус, так и организм хозяина. Конечный результат этого процесса - дезорганизация и перестройка ДНК гепатоцитов. При гепатите В вирус интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, однако молекулярный механизм канцерогенного эффекта HBV остаётся неясным. Интеграция сопровождается хромосомными делециями и транслокациями, которые влияют на рост и дифференцировку клеток (инсерционный мутагенез). Однако делеции не соответствуют участкам встраивания вирусной ДНК, а в 15% случаев рака последовательности вирусного генома в опухолевой ткани не обнаруживаются. Показано, что встраивание HBV-ДНК в геном хозяина не сопровождается ни повышенной экспрессией какого-либо определённого протоонкогена, ни делециями специфического участка генома, несущего потенциальный антионкоген. Характер интеграции в геном клеток хозяина непостоянен, и вирусный геном у разных больных может интегрироваться в различные участки ДНК опухолевых клеток.

Х-антиген HBV считается трансактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов.

Пре-S-белок оболочки HBV может накапливаться в достаточных для развития опухоли токсических количествах. Повышенное образование пре-S-белка HBV у трансгенных мышей приводит к тяжёлому воспалению печени и регенерации с последующим развитием опухолей. Нарушенная регуляция экспрессии белков оболочки HBV может быть следствием интеграции в ДНК клеток хозяина.

Интеграция HBV-ДНК приводит к транслокации генов-супрессоров опухоли на хромосоме 17. Таким образом, гены супрессии опухоли, например онкоген р53 на хромосоме 17, могут играть важную роль в HBV-зависимом гепатоканцерогенезе. Трансформирующий фактор роста а (ТФР-а) усиленно экспрессируется у 80% больных с ГЦК. Возможно, он играет роль кофактора. Гистохимические исследования показывают, что ТФР-а локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.

Наибольшее значение в  качестве предракового состояния имеет  хронический гепатит В с исходом в цирроз. HBV приводит к развитию рака посредством интеграции, трансактивации, мутаций генов супрессии опухолей и повышения уровня ТФР-а.

У носителей HBsAg, инфицированных HDV, ГЦК встречается реже, возможно, вследствие подавляющего действия на HDV.

Связь с вирусом  гепатита С

Имеется чёткая зависимость  между частотой инфицирования HCV и  распространённостью ГЦК. В Японии у большинства больных с ГЦК  в сыворотке выявляют анти-НСV-антитела и приблизительно в половине случаев имеются сведения о гемотрансфузиях в анамнезе. Чёткая корреляция между частотой выявления ГЦК и HCV наблюдается также в Италии, Испании, Южной Африке и США. Значение HCV в развитии ГЦК невелико в регионах, эндемичных по HBV-инфекции, например в Гонконге. На результаты эпидемиологических исследований повлияло внедрение в практику более точных, чем тесты I поколения, методов диагностики HCV-инфекции. Так, частота HCV-инфекции при ГЦК в Южной Африке составляла не 46,1%, а 19,5%. В США у 43% больных с ГЦК (HBsAg-отрицательных) выявляют анти-HCV с помощью тест-систем II поколения или HCV-РН К в сыворотке крови и печени. HCV, по-видимому, играет более важную этиологическую роль в развитии ГЦК, чем HBV. Частота ГЦК среди больных с анти-HCV в 4 раза выше, чем у носителей HBsAg. Развитие ГЦК при HCV-инфекции не зависит от генотипа вируса.

Низкая частота ГЦК, обусловленной HCV, в США по сравнению с Японией  связана с возрастом больных. ГЦК развивается лишь через 10-29 лет после инфицирования. В Японии HCV-инфицирование происходило, вероятно, преимущественно в раннем детском возрасте при инъекциях с использованием нестерильных шприцев. Американцы же инфицировались главным образом во взрослом возрасте (наркомания, гемотрансфузия), и ГЦК не успевала развиться на протяжении их жизни.