Биологическое действие тилозина

1. Биологическое  действие тилозина

    Одно  из основных мест по объему производства, широте показаний и эффективности  применения занимает антибиотик тилозин, разработанный фармацевтической фирмой "Эли-Лилли" США (Hamill K.L., Haney М.Е., 1961).Тилозин является антибиотиком сугубо ветеринарного назначения и находит широкое применение во многих странах мира в целях улучшения эффективности животноводства. Он обладает хорошим лечебно-профилактическим средством при различных заболеваниях, стимулирует рост животных, повышает усвоение корма.

    Тилозин является макролидным антибиотиком с эмпирической формулой С45Н77О17. В химическом отношении он представляет собой тиланолидное кольцо с сахарами микаминозой, микарозой и мицинозсй (Hamill K.L. Haney M.E., 1961, Morin K.B., Gorman M., 1964). Точка его плавления - 128-132°С. Антибиотик получен из актиномицета Стрептомицео фрадие, выделенного в 1955 году из почвенного образца в Таиланде (Stekar Y., 1981).

    Тилозин - устойчивое однокислотное основание  в форме бесцветно кристаллических пластинок, слаборастворимых в воде и хорошо - в большинстве органических растворителей (спирт, бензол, эфир). Ею растворимость в воде обратно пропорциональна температуре (при 25°С - 5 мг/л). Он реагирует с органическими кислотами, образуя кристаллические соли, хорошо растворимые в воде ( тилозина-тартрат - 600 мг/мл). В слабокислой среде (рН 4,5) тилозин гидролизуется до десмикозииэ-антибиотика, обладающего сходными с ним микробиологическими и токсикологическими свойствами (Hamill K.L. Haney M.E., 1961) и нейтральных сахаров-микарозы и микаминозы.

Тилозин является антибиотиком с высокой  антимикробной активностью   широкого   спектра   действия   (Whaley   H.A.,   Patterson   E.L. Dombush A.C., 1964, Guire М.,1961, Синивирский Г, 1971). Наиболее высокое антимикробное действие тилозин проявляет в отношении микоплазм (Goodwin R.F., 1972, Limmermann В., Ross R,, 1975, Oszoz A., 1963, El. Nasri M, Vet. Rec, 1964, Hudson J.R., 1965, Hernandez F., 1972-73), пастерелл, лептоспир (Wood G.E., Alexander A.D., 1961), вибрио коли (Gosset F.O., Myat J.A., 1964), клостридий, кокков (Williams - Smith H., 1965), эризопелотрикс (Hartwigk H. Trimas P., 1968), в культуре ткани предотвращает рост хламидий (Pollard M, Tanami G., 1961).

    Тилозин малоактивен против группы бактерий, относящихся к кишечной микрофлоре, таких как эшерихий, сальмонеллы из-за их клеточной непроницаемости (Guire M., 1961, Bowen R.E., Suzuki M., 1970).

   Установлено, что чем старше культура микроорганизмов, тем менее чувствительна она к антибиотику (Muir L., Barreto A., 1979). Максимальная антибактериальная активность тилозина наблюдается при рН 8,0 (Berkman R.N., Richards E.A., 1960).

    Наибольшее  потенцирование его бактерицидного действия получено в комбинациях тилозин - эритромицин (17%, тилозин-тетрациклин (22%), тилозин - хлорамфеникол (30%), тилозин -олеандомицин (32%) (Шишков Н., ДрумевД., 1975).

    Сущность  механизма действия антибиотика  заключается в угнетении синтеза  белка бактерий в результате воздействия  аминоацил-т-РНК и яептидил-т-РНК, связывающихся с рибосомами (Мао С.Н., 1968, Pestka S,, 1971, Мао С.Н., 1971).

    К антибиотику вырабатывается множественная  резистентность патогенных микроорганизмов (Pig Farmer, 1976).

    Тилозин является малотоксичным антибиотиком и считается в высокой степени безопасным для человека (Radabangh D., 1979). Риск токсикоза при его использовании для животных незначителен (Worth H.M.,1971).

При введении внутрь белым крысам и мышам солей  тилозина или основания животные переносят дозу 5000 мг/кг. При его введении ЛД50 составляет: внутривенном - 475-550, подкожном -1000-2500 и внутрибрюшинном* - 600-2000 мг/кг. После внутривенного введения наступают угнетение общего состояния и судороги, оздоровление происходит в течение 48 часов. Введение его собакам в дозе 800 мг/кг вызывает рвоту, но гибели животных не бывает.

    Установлено, что ЛД₅₀ 10%-ного раствора тилозина тартрата для 28-32-дневных цыплят при подкожном применении равняется 620, для 42-45 дневных - 740 мг/кг. При введении внутрь эти величины составляют соответственно -5100 и 5400 мг/кг (Друмев Д., 1975). Смерть после применения летальных доз наступает через длительное время.

    Химиотерапевтический  индекс препарата при подкожном  введении выше 20, а при назначении внутрь - свыше 100, что предполагает высокую безопасность при его применении.

   Результаты  исследований подострой токсичности  тилозина показали, что в дозе 90-150 мг/кг массы он подавляет аппетит и рост цыплят, вызывает уменьшение гемоглобина и гематокритного числа, структурные изменения и нарастание удельной массы некоторых внутренних органов. Применение его в дозе 25-30 мг/кг в течение 3-5 дней не ухудшает их здоровья (Друмев Д., 1975).

   При ежедневном назначении тилозина крысам и собакам в течение 2 лет не отмечено отклонений от нормы в картине крови, физическил свойствах мочи и патоморфологии внутренних органов. В дозе 100 мг/кг он был безвреден для собак при 30-дневном введении (Worth H.M., 1971).

   Отмечается  полная безвредность тилозина тартрата для бройлеров при назначении с 1-го по 98 дни жизни внутрь в дозах, превышающих в 2-4 раза терапевтические (Друмев Д., 1975).

При назначении внутрь водного раствора виннокислого тилозика поросятам в концентрации 1000 мг/кг массы в течение 21 дня наблюдается диарея и выпадение прямой кишки. При парентеральном использовании Поросятам по 400 мг/ кг массы неблагоприятных явлений не зарегестрировано.

При назначении в течении 10 дней тилозина основания  крупному рогатому скоту в дозе 20, телятам – 30 и мелкому рогатому скоту – 60 мг/ кгнеблагоприятных  клинически выраженных изменений у  них не наблюдали (Worth H.M., 1971, Друмев Д., 1975).

   Тилозин обладает слабым аллергенным действием  и во многом зависит от возраста и физиологического состояния. У  свиней оно характеризуется воспалительной реакцией кожи живота и наружных половых органов, а также отеком слизистой толстой кишки, диареей, эритемой и зудом, которые после специфического лечения исчезают (Ковалев В.Ф., 1978, Wege V., 1969, Farm Store, 1977, Грезин В.Ф., Гулин В.М., Аксенов В.И., Ковалев В.Ф., 1973).

   Исследованиями  на крысах и собаках показано, что тилозин резорбируется из пищеварительного канала главным образом в кишечнике(Worth H.M.,1971). При внутримышечном введении он быстро резорбируется и достигает максимального уровня в сыворотке крови коров, овец, свиней через 1 час, у птиц к 15-й и ЗО-й минуте с момента инъекции (Друмев Д., 1975, Соколов В.Д., 1974).

    Наиболее  продолжительное время антибиотик задерживается в почках и легких. Мышцы, миокард и селезенка освобождаются  от препарата к 48 часам, почки - 24 часам после применения (Друмев Д., 1975). Из молока при применении его в дозе 5-10 мг/кг он исчезает в течение 60-72 часов, а при введении в каждую долю вымени по 300-600 мг антибиотик не обнаруживается в секрете вымени через 5 суток (Ziv G., 1973). Молоко можно использовать в пищу через 3 дня после его применения.

У птиц тилозин быстро выделяется из организма  с желтком и белком яиц. Например, спустя 24 ч после введения виннокислого тилозина в мышцах кур не обнаруживали остатков даже при удвоенной дозе - 0,5 г/л питьевой воды (Worth H.M., 1971). С увеличением числа обработок нарастает его концентрация в белке, достигая максимума к 8 дню. После прекращения применения тилозина его остатки в белке яиц исчезли через 72 часа (Иванова И., Жечева Г., 1977). Период полураспада антибиотика в организме цыплят составляет в среднем 0,6 дня (Joshida M., 1973), причем на скорость выведения антибиотика из организма влияет способ его введения (Loadhot K.J, 1975, Соколов В.Д., 1974).

   Животных  разрешается убивать через 5 дней после применения тилозина внутрь. Продукты, полученные в более ранние сроки, использовать для пищевых целей запрещается. Мясо обработанного скота и птицы можно считать свободным от тилозина через 4 дня после прекращения его применения. Это относится и к молоку, полученному от таких коров. Не рекомендуется использовать тилозин для птиц, производящих товарные яйца, так как с яйцами антибиотик выделяется от 3 до 15 дней после окончания его использования (Друмев Д., 1975).

 
2. Применение  тилозина в свиноводстве

    Наиболее  широкое использование препараты тилозина нашли в свиноводстве. Показаниями к их применению являются, в основном, дизентерия (Geriaugh Р., 1949, Griffin R., Hutchings D., 1980, Hornich M., 1980, James F., 1979, Mazurczak G., 1977, Pechac O., 1977, Stark W.M.,Daily W.A., 1961, Wilhelm A., 1976, Williams J., Shively J., 1978), энзоотическая бронхопневмония (Glawischnig В., Schuller W., 1972, James F., 1979, Kingston D.J., 1970, Martinean G., 1980, Pairo J., 1977, Informatore agrario, 1980, Stirkovits J.L., 1979, Сотянов В., Петров Т., 1971, Taillandier J.J., 1973), атрофический ринит (Reichel J., 1975), рожа свиней (Hartwigk H., Trimas P., 1968), лептоспироз (Wood G.E., Alexander A.D., 1961), медикация до и в период стрессового воздействия и бактериальные инфекции, осложняющие вирусные заболевания (Poiro J.,1977., Veter. Rec, 1971) и т.д.

   Тилозин обладает выраженным губительный действием  против возбудителей дизентерии свиней, что обусловливает его высокий лечебно-профилактический эффект при этом заболевании. Препарат назначают с питьевой водой из расчета I г на 4-6 литров воды или в форме инъекции в дозе 8 мг/кг, после чего с кормом вводят смесь тилозина с сульфаниламидами или нитрофуранами из расчета ЮОг на 1 т корма в течение, по крайней мере,3 недель (Gerlaugh P., Burroughs W., Edgington B.H., 1949, Isar M., Ciurel, Andreescu I., Isar O., 1979, Mazurczak G., 1977, Namas J., 1978). Заметное улучшение общего состояния наступает через 24 часа после дачи препарата с водой. Рецидивов заболевания не отмечается. Назначение тилозина фосфата с кормом без дачи его с водой и дополнительных инъекций больным животным эффекта не дает (Gerlaugh P., Burroughs W., Edgington В.Н., 1949). Виннокислый тилозин в дозе 1г на литр при введении в течение 5 дней также эффективен для борьбы с дизентерией у поросят (Mazurczak G., 1977).

    В ФРГ в опытах для профилактики и лечения дизентерии свиней (1675 животных) в течение 2 дней тилозина тартрат задавали с питьевой водой в дозе 1г на 4-5л. При массе животных свыше 40кг дозу уменьшали до 1г на 8л воды. Клинически больным животным с признаками угнетения дополнительно вводили внутримышечно 20%-ный раствор тилозина в дозе 1 мл/20 кг массы. Кроме этого, все животные в течение 10-14 дней получали тилозина фосфат с кормом в дозе 100г/1т. Через 24 часа после дачи препарата с питьем наблюдали заметное улучшение общего состояния животных, понос у подавляющего большинства прекращался (Andrews J., (981).

  Хорошим лечебным эффектом при дизентерии тилозин  обладает при парэнтеральном введении в дозе 10 мг/кг (Мао С.Н., 1971, Farm Store, 1977). При применении его в дозе 50 мг/кг корма два раза в день в течение 3 дней на 2-й день кровавый понос прекращался, аппетит улучшался. На 3 сутки животные выздоровели (Janetschke P., Kielstein P., 1976, Wilhelm A., 1976).  

Лечение можно проводить и путем перорального и парэнтерального введения антибиотика в дозе 2 мг/кг. При этом проводят два курса лечения по 5-7 дней подряд с 5-6 недельным интервалом. Внутримышечное введение препарата целесообразно при лечении свиней, отказывающихся от корма (Janetschke P., Kielstein P., 1976). Тилозин в дозе 100-1 Юг/млн оказывает высокое профилактическое действие при дизентерии, вызываемой трепанемой (Williams J., Shively J., 1978). Однако, однократным парэнтеральным использованием тилозина в дозе 10 мг/кг (Wilhelm A., 1976) и 6,24-25 м кг/мл (Szynkikwez L., 1980) полностью купировать вспышку дезентерии и предупредить ее рецидивы не удается (Olson L., Rodabaugh D., 1976).

   У свиней с признаками диареи антибиотик ежедневно вводимый с питьевой водой (ЮОг на 60-80л), через 3-4 дня излечивал всех животных (Тгус J., 1975). Однако, несмотря на выздоровление, из их фекалий выделяли эшерихии (Pig Farmer, 1976). Профилактирующее действие тилозина в дозе 4,4 мг/кг при диареях выражено слабо (Olson L., Rodabaugh D., 1976).

   При лечении и профилактике геморрагического энтерита эффективным было совместное оральное введение тилозина с мышьяковистыми препаратами. Тяжело больным лекарства вводили сначала парэнтерально, затем - орально (Taylor J., 1976).

    Препараты тилозина часто рекомендуются в борьбе с пневмониями различной этиологии и, особенно, микоплазменного происхождения. Острое течение энзоотической пневмонии лечат из расчета 100-200 ч/млн в течение 2-3 недель при даче его с кормом (Eikmeier H., Mager H., 1967, Ose E., 1973, Sampson G., Gregory R., 1974, Taillandier J.J., 1973) или внутримышечном введением в дозе 10-20 мг/кг веса двукратно в течение 12 дней (Eikmeier Н., Mager H., 1967, Glawischnig В., Schuller W., 1972). Эффективность лечения достигает 98-99% (Informatore agrario, 1980). Можно использовать один тилозин или в комплексе с другими антибиотиками (International des epizooties, 1974).  

    С профилактической целью тилан в  дозе 20 мг/кг поросятам применяли  два раза в сутки в течение 12 дней. Через 8-14 дней их убивали для исследования легких. Ни у одного поросенка клинических признаков энзоотической пневмонии не отметили. Только в легких двух животных из 128 обнаружили очаги воспалительного инфильтрата (Wood G.E., Alexander A.D., 1961, Glawischnig В., Schuller W., 1972). При пероральном введении поросятам антибиотика из расчета 100г на 1т корма и внутримышечном -10 мг/кг массы в возрасте 1-3 дня, 3-4 недели и за 1-2 дня до отъема из 306 пало только 8 животных, причем причина падежа была обусловлена пневмонией (EikmeierH., MagerH., 1967).

    Хороший эффект был при даче тилозина поросятам  и свиньям для профилактики атрофического ринита в дозе 5-10кг на 1000кг корма (Loncarevic A., 1978, Veter. Spofa, 1975). Для успешного предупреждения возникновения атрофического ринита у поросят рекомендуется сочетание тилозина с сульфадимезином свиноматкам в последний месяц супоросности (Feed International, 1981).