Понятие о миорелаксантах

Один из возможных  механизмов усиления связан с тем, что  поступивший в пресинаптическое окончание активирует рианодиновые рецепторы в цистернах эндоплазматической сети, имеющие в своем составе Са-каналы, что приводит к дополнительному выделению Са в цитозоль из цистерн. Выделение ацетилхолина в синаптическую щель осуществляется квантами, каждый из которых в нервно-мышечном синапсе содержит от нескольких тысяч до 10 тыс. молекул. На один ПД из пресинаптического окончания нервно-мышечного синапса выделяется

200—300 квантов  медиатора. В промежутках между  ПД из пресинаптического окончания происходит спонтанное выделение 1—2 квантов медиатора в синаптическую щель в течение 1 с. Молекулы медиатора, поступившие в синаптическую щель, диффундируют к постсинаптической мембране и вступают во взаимодействие с ее рецепторами. В нервно-

мышечном синапсе ацетилхолин действует на Н-холинорецепторы, которые способны активизироваться и под влиянием никотина, вследствие чего они и получили свое название. Н-холинорецептор состоит из субъединиц , β, γ, δ и имеет в своем составе

Na/K-канал. Скорость диффузии молекул медиатора позволяет им пройти расстояние синаптической щели в течение 0,1—0,2 мс. Длительность действия медиатора на рецепторы постсинаптической мембраны определенная по продолжительности открытия

в ней ионных каналов, равна около 1 мс. Это значительно  меньше периода полураспада

медиатора и  свидетельствует о его удалении из синаптической щели. Оно осуществляется

путем диффузии ацетилхолина из щели в окружающую жидкость и разрушения его под  действием ацетилхолинэстеразы. Этот фермент выделяется миоцитом и прикрепляется к мукополисахаридному веществу в синаптической щели. Одна молекула ацетилхолинэстеразы может гидролизовать до ацетата и холина 10 молекул ацетилхолина

в 1 мс, что обеспечивает его разрушение в синаптической щели в течение нескольких десятых долей миллисекунды. При этом большая часть (около 60 %) холина захватывается обратно пресинаптическим окончанием. 
 

2. Преобразование  химического сигнала  обратно в электрический.

  Этот этап осуществляется в постсинаптической мембране. Действие молекул медиатора на ее рецепторы ведет к открытию ионных каналов и перемещению ионов, имеющих высокий электрохимический градиент на протяжении канала. Присоединение двух молекул ацетилхолина к α-субъединицам Н-холинорецептора открывает канал. Открытое состояние сохраняется 1 мс, в течение которой через него проходит около 500 000 ионов. Канал на внутреннем суженном конце имеет диаметр 0,65 нм, хорошо проницаем для Na+ и К+, плохо проницаем для Са2+. Поскольку канал имеет слабую избирательность в отношении Na+ и К+, то ионные токи через канал зависят главным

образом от электродвижущей  силы (ЭДС) этих ионов. ЭДС иона равна  разности между мембранным потенциалом  покоя и равновесным потенциалом  данного иона (ЭДС = МПП — Е  иона) Отрицательная величина ЭДС  характеризует движение иона в клетку, положительная  из клетки. В связи  с этим входящий в клетку ток натрия (ЭДС = -140мВ) резко преобладает над  выходящим из клетки током калия (ЭДС = 14 мВ). Иными словами, ион Na+ движется в клетку согласно концентрационному и электрическому градиенту (клетка внутри имеет положительный заряд), а ион К+ выходит из клетки только согласно концентрационному градиенту, причем вопреки электрическому (снаружи клетка имеет положительный заряд). Поэтому суммарный ток ионов Na+ в клетку превосходит ток К+ из клетки, что и приводит к деполяризации постсинаптической мембраны (концевой пластинки). Эта деполяризация называется возбуждающим постсинаптическим потенциалом (ВПСП), который в нервно-мышечном синапсе называют потенциалом концевой пластинки (ПКП) (рис. 3 А). Особенностью нервно-мышечного синапса фазного мышечного волокна является то, что при одиночной его активации формирующийся ПКП имеет большую амплитуду (30—40 мВ), которая превышает критический уровень деполяризации и вызывает генерацию ПД в миоците. Тоническое мышечное волокно имеет 7—10 синапсов, принадлежащих, как правило, нескольким мотонейронам. При этом ПКП не вызывает генерации ПД, а непосредственно

запускает мышечное сокращение. Как было отмечено, в  промежутках между передачей  нервного импульса происходит спонтанное выделение 1—2 квантов медиатора  в синаптическую щель. При этом в постсинаптической мембране формируется деполяризация амплитудой 0,12—0,24 мВ, возникающая в среднем 1 раз в 1 с. Такие потенциалы, изученные в нервно-мышечном синапсе, были названы миниатюрными потенциалами концевой пластинки. Они, вероятно, поддерживают высокую возбудимость синапсов в условиях функционального покоя нервных центров. Кроме экзоцитоза медиатора, существует постоянная неквантовая утечка молекул медиатора в синаптическую щель. Предполагают, что неквантовая секреция играет трофическую роль. 

Рис 3 Потенциал концевой лластинки (ПКП) (по Р.Шмидту, 1985, с изменениями). Стрелками показан момент нанесения стимула. 

КУД — критический уровень деполяризации; ПД — потенциал действия; А — ПКП в нормальной мышце, переходящий в ПД; Б — ослабленный ПКП, записанный в курарезированной мышце. 
 

  Проводимость химических синапсов сильно изменяется под влиянием биологически

активных веществ, лекарств и ядов. Например, в нервно-мышечном синапсе токсин возбудителя ботулизма  подавляет синтез ацетилхолина в  пресинаптическом окончании, угнетая обратное поглощение холина из синаптической щели. Кураре и курареподобные вещества (диплацин, тубокурарин и др.) обратимо связываются с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны, блокируя действие на нее ацетилхолина. Необратимо связывает холинорецепторы и полностью блокирует передачу возбуждения через синапс полипептид из яда змей α-бунгаротоксин. 
 

Классификация миорелаксантов

Различают миорелаксанты периферического, центрального и прямого действия. Периферические миорелаксанты делятся по механизму действия на деполяризующие и недеполяризующие. Кроме того, с клинической точки зрения целесообразно подразделять по продолжительности действия: ультракороткого действия (действуют 5-7 мин), короткого действия (продолжительность действия менее 20 мин), средней продолжительности (менее 40 мин) и миорелаксанты длительного действия (более 40 мин). 
 

Механизм  действия 

   Механизм действия  деполяризующих миорелаксантов

Структура деполяризующих миорелаксантов сходна с молекулой ацетилхолина. При взаимодействии с Н-холинорецепторами препараты суксаметония вызывают потенциал действия мышечной клетки. Таким образом, подобно ацетилхолину деполяризующие миорелаксанты вызывают деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако ацетилхолинэстераза на препараты суксаметония не действует, вследствие чего их концентрация в синаптической щели возрастает. Это приводит к длительной деполяризации концевой пластины и к миорелаксации.Разрушение деполяризующих миорелаксантов происходит холинэстеразой плазмы. Иногда деполяризующие релаксанты могут вызвать вторую фазу блока – недеполяризующий блок. Тогда действие препаратов суксаметония приобретает непрогнозируемый эффект и длительность. 

При введении препаратов суксаметония полная нервно-мышечная блокада возникает в течение 30-40 секунд, что позволяет применять их для проведения интубации трахеи. Длительность нейро-мышечного блока – от 4 до 6 минут. Это время может увеличиться при количественной или качественной недостаточности плазменной холинэстеразы. Частота встречаемости недостаточности - 1:3000. 

Побочное  действие деполяризующих миорелаксантов

• на сердечно-сосудистую систему выражается в нарушениях ритма, колебаниях артериального давления и ЧСС. Причём препараты суксаметония чаще вызывают брадикардию.
• Другим побочным эффектом, присущим всем деполяризующим миорелаксантам, являются фасцикуляции, по присутствии которых судят о начале действия препарата. Если появление фасцикуляций нежелательно, то перед введением суксаметония нужно провести прекурарезацию. Так называется метод введения недеполяризующего миорелаксанта ( к примеру, 1 мг аркурона) за 5 минут до введения суксаметония для профилактики побочных действия последнего.
• Грозным побочным эффектом при применении препаратов суксаметония является гиперкалиемия. Если исходный уровень калия в норме, то этот побочный эффект не имеет клинического значения. При состояниях, сопровождающихся повышением уровня калия в крови (ожогах, обширных травмах, миопатии, столбняке, острой кишечной непроходимости) применение деполяризующих миорелаксантов может представлять угрозу для жизни.
• Нередким побочным эффектом препаратов суксаметония являются мышечные боли в послеоперационном периоде.
• Повышение давления в полости желудка, вызываемое мышечными релаксантами из группы деполяризующих препаратов, не увеличивает риск возникновения желудочного рефлюкса и лёгочной аспирации.
• Сукцинилхолин повышает внутриглазное давление, что может ограничить его применение в офтальмологических операциях в отсутствии проведённой прекураризации.
• Ультракороткие миорелаксанты увеличивают мозговой кровоток и внутричерепное давление, что также можно предотвратить прекураризацией.
• Деполяризующие миорелаксанты могут вызывать злокачественную гипертермию.
• Опасно введение суксаметония при миотонии – это может спровоцировать генерализованные сокращения (миоклонус).
• При использовании препаратов суксаметония следует иметь ввиду их высокий гистаминный эффект.