НОУ ВПО

Московский  Психолого-Социальный Институт

факультет логопедии 
 

Генетика  эпилептических синдромов 
 

Выполнила

студентка группы ЛЗВД-2

Шишко Екатерина 

Проверила

к. мед. н.

Османбекова Замира Зарифовна   
 

Москва

2011 

Содержание

Краткий экскурс  в историю

Современные представления об эпилепсии

Генетические  факторы в развитии эпилепсии

Медико-генетическое консультирование семей с больными эпилепсией

 

Основные  этиологические факторы эпилепсий

3

3 

4 

7 

8 

ПРИЛОЖЕНИЕ  1 Причины эпилепсий

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Генетика эпилепсий /Genetics of Epilepsies/

ПРИЛОЖЕНИЕ  3 Психические расстройства больных эпилепсией

ПРИЛОЖЕНИЕ  4 Разновидности эпилепсий 

 

Краткий экскурс  в историю

 

     Эпилепсия известна с древнейших времен. В  древней Греции и Риме эпилепсию  связывали с волшебством и магией и называли “священной болезнью”. Считалось, что Боги насылали эту болезнь на человека, ведущего неправедную жизнь. Уже в 400 г. до н. э. Гиппократ написал первый трактат, посвященный эпилепсии “О священной болезни”. Величайший врач древности полагал, что природа заболевания может быть наследственной, и обусловлена патологией мозга, а приступы провоцируются солнцем, ветрами, холодом, изменяющими консистенцию мозга. В эпоху средневековья эпилепсии боялись, как неизлечимой болезни, передающейся через дыхание больного во время приступа. С другой стороны, перед нею преклонялись, так как многие великие люди, святые и пророки, болели эпилепсией. 

Современные представления об эпилепсии

 

  По  современным представлениям эпилепсии  – это неоднородная группа заболеваний, клиника которых характеризуется судорожными повторными приступами, в основе патогенеза этого заболевания лежат пароксизмальные разряды в нейронах головного мозга.

  Анализ  членов семей больных с эпилепсией показал, что в этих семьях чаще отмечались случаи шизофрении, маниакально-депрессивного психоза, недержание мочи, феномены леворукости, заикания, также лица с аффективной возбудимостью, страдающие алкоголизмом. Кроме того, описаны случаи, когда в одной семье родственники 1-ой степени родства имеют разные формы эпилепсии. Такая многоликость заболевания в значительной степени осложняла исследования по генетической детерминированности эпилепсии.

  Развитие  фундаментальных медицинских наук, нейробиологии, нейрогенетики, цитогенетики позволили в первую очередь провести грань между эпилепсией как отдельно взятой болезнью и судорожными синдромами, которые являются важнейшим клиническим проявлением многих наследственных заболеваний и имеют другие причины развития. Описаны и изучены судорожные синдромы при хромосомных патологиях (синдроме Вольфа– Хиршхорна, синдроме Ангельмана, синдроме Х-фрагильной хромосомы и т.д.).

  Современные методы исследования позволили объяснить  судорожные приступы, которые развиваются  при наследственных болезнях обмена веществ, например:

• фенилкетонурии
• болезни Тея-Сакса
• болезни Сандхоффа
• цероидном липофусцинозе
• сиалидозе 1 и 2 типов и т.д., т. д.

 

  Медицинская генетика может диагностировать  эти болезни, чем вносит неоценимый вклад в диагностику и коррекцию  проводимого лечения. Но наиболее важной задачей медицинской генетики является прогноз потомства и разработка методов, способных предотвратить рождение тяжело больного неизлечимой болезнью ребенка.

Генетические  факторы в развитии эпилепсии

 

     Зарегистрировано  множество генных дефектов (преимущественно компонентов ионных каналов, также субъединиц никотиновых рецепторов ацетилхолина), фенотипически реализуемых в виде судорожных припадков.

Генетические  механизмы эпилепсии

 
"Выдающейся  болезнью", "падучей"  или, как назвали  ее греки, эпилепсией страдали Александр Македонский и Цезарь, Петр I и Наполеон. Как известно, помимо психотерапевтического метода для лечения этого заболевания врачи используют медикаментозный и даже нейрохирургический, но вместе с тем приходится признать, что надежных средств против этого недуга нет. Патогенез таких состояний, как говорят генетики, полиморфичен.

     С подобным положением дел современная  медицина сталкивается постоянно. Довольно быстро выяснилось, что генетика инсулин-независимого диабета коренным образом отличается от диабета I типа, к возникновению опухолей могут вести мутации около тысячи генов, которые уже известны сегодня, но никто не сможет дать гарантии, что в конце концов речь не будет идти о десятке тысяч.

     К этому необходимо прибавить "многоликость" самого гена. В эмбриональном состоянии какой-то ген может выполнять морфогенетическую функцию, определяя развитие позвоночника или органа, а во взрослом состоянии тот же ген выступает как ген-протектор, защищая клетки от опухолевой трансформации и организм от рака. Вот почему сегодня так затруднено исследование и понимание истинных причин развития того или иного заболевания, или истинного патогенеза: патологию мы видим, а генов в ее основе не знаем. И вряд ли истинный патогенез станет ясным до завершения программы полного прочтения генома человека, которое ожидается в начале XXI века. Но что-то мы все же знаем и сегодня.

     Нервная клетка, как и любая другая, не в состоянии поддерживать жизнедеятельность  без белковых ферментов, молекулы которых  могут располагаться в мембранной оболочке и цитоплазме, соединяя между собой различные части клеточной структуры. Особое внимание в настоящее время уделяется мембранным рецепторам и подмембранным ферментным комплексам.

     Подавление  активности "болевых" нейронов осуществляется через блокирование поступления ионов кальция в клетку и калия из клетки. Это достигается посредством ионных каналов - белков мембраны, имеющих отверстие - "пору", через которое осуществляется проведение ионов. Между рецептором и каналом имеется связь в виде так называемых G-белков.

     Они называются так потому, что получают энергию за счет расщепления гуанозин-трифосфата (ГТФ), благодаря чему могут регулировать ферментные системы, ответственные  за работу тех же каналов, а следовательно, и возбуждение нейронов. Одним из таких ферментов является фосфолипаза С - PLC. Корейским ученым из Пусанского университета удалось выключить у мыши ген бета-субъединицы PLC, в результате чего нарушились связь рецепторов с их клеточными "мишенями" и нормальная передача сигналов в нейроне.

     Решение выключить именно бета-субъединицу  было связано с тем, что нейрохимики  давно обратили внимание на ее активность в коре головного мозга и особенно в гиппокампе, или извилине морского конька на основании полушария, который  довольно часто затрагивается морфологически и функционально при эпилепсии различного генеза. В гиппокампе бета-субъединица связана с рецепторами такого активного передатчика, как ацетилхолин, а в мозжечке - с рецепторами глютамата (глютаминовой аминокислоты), также мощного активатора нейронов.

     У мышей с выключенным геном PLC отмечается гибель мотонейронов, что ведет к  атаксии. Мыши отстают в росте, умирают  на 3-й неделе после рождения на фоне эпилептического статуса: гипервозбуждение в гиппокампе за счет гибели "сдерживающих" нейронов, содержащих соматостатин (нейрогормон, регулирующий процессы роста); повторяющиеся судороги всего тела (тоно-клонические). Данная картина очень напоминает экспериментальные судороги, вызванные эпилептогенами.

     Таким образом, выключение гена фермента, ответственного в нейронах за расщепление жиров, что крайне необходимо для обеспечения нервных клеток энергией, приводит к самым плачевным результатам вследствие прерывания стимулирующего ацетилхолинового сигнала. Заканчивается это летальным исходом.

     Велика  роль и рецептора серотонина - "вещества хорошего настроения" в нашем  мозгу (считается, что депрессивные и навязчивые состояния вызываются именно его недостатком). Он также  связан с G-белком и PLC, стимулируя через  них нейрон. Ранее было показано, что мутанты по рецептору серотонина страдают от эпилепсии. Но подобные исследования по своей точности не идут ни в какое сравнение с опытами, в которых удается выключить интересующий ген.

     Оказалось, что ген рецептора серотонина по-разному отдает команды на синтез данного белка. Ученые университета Вандербилта в Нэшвиле (штат Теннеси, США) выделили из подкорковых ядер крыс, управляющих движением, ДНК рецептора. В одной из внутриклеточных петель рецепторного белка имеется тройка аминокислот валин-серинвалин, наличие которых очень важно для функционирования рецептора.

     Если  аминокислоты в этом месте заменяются на другие, например в результате мутаций, то эффективность взаимодействия рецептора  с его G-белком может уменьшаться  в 10-15 раз, что приводит к развитию эпилептогенного статуса. Причем замена данных аминокислот может происходить на уровне не гена (ДНК), а его РНК-овой копии. Это новый механизм возникновения эпилепсии на генетическом уровне. Данный результат подтверждается гибелью мышей с выключенным геном рецептора серотонина, а также действием антагонистов данного рецептора.

     В 1991 г. было сделано открытие совершенно нового механизма возникновения  генетических заболеваний. Речь идет об "экспансии" трехбуквенных повторов нуклеотидов в ДНК, о наследственной умственной отсталости, связанной с так называемой фрагментарной Х-хромосомой. Это женская "половая" хромосома, на конце которой по не совсем ясным причинам начинает увеличиваться число повторов "букв" ген-кода: CAG, CTG, CGG и CCG. В норме таких троек не должно быть больше 30-35, но в ряде случаев их число "зашкаливает" за сотню, а то и полторы. И тогда кончик Х-хромосомы отламывается, то есть она фрагментируется.

     Сейчас  уже насчитывается более десятка  генетических заболеваний, связанных  с этим удивительным явлением. В 1996 г. было открыто, что при атаксии Фридриха увеличивается число троек GAA. Атаксию можно считать более близким "родственником" эпилепсии, что и оказалось на самом деле, поскольку сходный механизм был открыт и при миоклонической эпилепсии (по типу Унферрихта - Лундборга). Это редкое аутосомальное заболевание, его ген расположен не в половой хромосоме. Интересно, что он локализуется в знаменитой 21-й хромосоме, там же, где и ген синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. Ген эпилепсии в данном случае кодирует ингибитор фермента протеиназы - цистатин В, который снижен и в лимфобластоидных клетках при "неполадках" белой крови.

     Более детальный анализ гена у пациентов  выявил огромную инсерцию (вставку) в 600-900 "букв" генетического кода - нуклеотидов, которая представляла собой многочисленные повторы, но не троек, а додекамеров, или 12-членов CCCCGCCCCGCG! Эти повторы блокировали не синтез белка, а регуляторную часть гена.

     Это открытие было сделано в лаборатории  генетики человека Женевского университета. Преимуществом работы швейцарских ученых является то, что новый механизм возникновения эпилепсии открыт не в эксперименте на лабораторных животных, а в двух семьях пациентов.

     Конечно, врачам чаще всего приходится сталкиваться с посттравматической эпилепсией, а также заболеваниями, вызванными органическим поражением того или иного участка мозга. Тут уж не до относительно редко встречающихся генетических нарушений.

     Но  можно взглянуть на проблему и  с другой стороны. Ведь значительно  большее число людей перенесли черепно-мозговые травмы, однако лишь у небольшого числа пострадавших развилась после этого эпилепсия. Когда приходится сталкиваться с разной реакцией на одно и то же внешнее воздействие, то речь может идти только о генетическом полиморфизме популяции и "синдрома", что мы и имеем в случае эпилепсии.