Вспомогательные вещества в производстве таблеток

• В качестве связывающих веществ  применяют чистые растворители ( вода, этанол), крахмальный клейстер,  сахарный сироп,   производные целлюлозы -растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ),  оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), поливиниловый спирт (ПВС),  поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота,  натрия альгинат,  желатин.

Количество (%) связывающих веществ не нормируется,  но рекомендуется около 1-5%. .  Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от  физико-химических свойств прессуемых веществ.

Функции связывающих  веществ могут выполнять различные  вещества.

Воду применяют в тех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает нормальное гранулирование  порошкообразной массы.

Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопичных порошков, чаще всего тогда  ,  когда в состав массы для таблетирования входят  сухие экстракты из растительного сырья – эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация применяемого спирта обычно выше , чем более гигроскопичен порошок. <2>

Поливинилпирролидон (ПВП ) растворимый полимер N-винилпирролидона. Широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia), соответственно, как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и "Кросповидон"/ "Сополивидон" (не растворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма - производитель - ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма - производитель - BASF, Германия). Преимуществами использования повидонов/поливидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов . <4>

Формула ПВП:

Повидоны / Поливидоны / Плаздоны могут использоваться как в сухом виде, так и в виде растворов. Существует несколько типов Плаздонов в зависимости от константы "К" - величины, характеризующей вязкость раствора:

 

	Величина "К"	Рекомендуемое содержание в таблетке, %
Plasdone K-25;	24-26	3-5 %
Plasdone K 29/30;	29-32	3-5 %
Plasdone K-90;	85-95	1-3 %
Plasdone S-630	-	5-7 %

 

 

 

 

 

 

 

Фирмой BASF (Германия) выпускаются  Коллидоны пяти типов с различной молекулярной массой и разным гранулометрическим составом:

• Коллидон 12 PF («PF» - «pyrogenfreе» - «апирогенный»);
• Коллидон 17 PF;
• Коллидон 25;
• Коллидон 30;
• Коллидон 90 F («F» - от англ. «fein» - «мелкий»).

Первые два типа коллидона не используются в таблеточном производстве. В то же время Коллидон 25 с молекулярной массой 28000-34000 - идеальное связующее при использовании его в количестве 2-5 % от массы таблетки. При этом он обладает также разрыхляющими, скользящими свойствами и способствует улучшению биодоступности лекарственных веществ . <6>

Выбор связывающих веществ зависит от прессуемости порошков и определяется прочностью модельных таблеток, получаемых в стандартных условиях. Навеску порошка массой 0,3 г прессуют в таблетку диаметром 9 мм на гидравлическом прессе  при давлении 1200 кгс/см² и определяют ее прочность на приборе модели ТВ-2 фирмы «Эрвека». Испытуемую таблетку помещают в специальную ставку  на наковальне , регулируемом по высоте , и подводят к конусовидному поршню, оказывающему давление на таблетку  до ее разрушения . Величина давления, вызвавшая разрушение  таблетки, фиксируется на шкале приборас делениями от 0 до 15 кг.

• -Установлено, что веществ, с высокой прочностью модельных таблеток  (выше 7 кг) при влажной грануляции можно использовать чистые растворители (воду и спирт) или коллоидные растворы низкой

 

• -Для веществ со средней прочностью модельной таблетки  (от 4 до 7 кг) применяют в качестве связующих веществ крахмальный клейстер (1-3%), сироп (4 и 8 %) , водные растворы метилцеллюлозы (1-2%)

 

• -Для веществ с маленькой прочностью модельной таблетки  (от 1 до 4 кг) необходимо применять высокоэффективные связующие вещества: 3% и более водные растворы метилцеллюлозы, 10 % водные растворы ПВП (поливинилпирролидона), водные растворы поливинилового спирта.

 

В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Так с ростом концентрации желатина от 0,5 до 4% при грануляции крахмально-лактозной смеси возрастает прочность и время распадаемости таблеток.  Увеличение количества таких связывающих веществ, как крахмальный клейстер, Na КМЦ, полиэтиленоксид и желатин, ухудшает, а увеличение количества  ПВП улучшает высвобождение лекарственного вещества в опытах in vitro. Хорошими связывающими свойствами обладает натрия альгинат, причем при увеличении

его концентрация в растворе для гранулирования и давления прессования  время распадаемости  таблеток не возрастает. Следовательно, для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества. <1>

Самым распространенным связующим  веществом является водные растворы ПВП.

Разрыхляющие  вещества (дезинтегранты)

Разрыхляющие  субстанции вводятся в таблетки с  целью улучшения их распадаемости в желудочно-кишеечном тракте, что необходимо для высвобождения и последующего всасывания действующего вещества.

      При прессовании  лекарственных веществ резко  уменьшается пористость и тем  самым затрудняется проникновение  жидкости внутрь таблетки . Для увеличения распадаемости или растворимости применяют разрыхляющие вещества , обеспечивающие механическое разрушение таблеток  в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества.  Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае , если препарат не растворим в воде  или если таблетка способна цементироваться в процессе хранения . В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотами необходимо учитывать их взаимодействие во влажной среде , а следовательно,  правильно выбирать порядок их введения при влажной грануляции в таблеточную массу.  Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:

- путем определения скорости  поглощения и количества поглощенной  воды порошкообразной массы ;

-временем распадаемости таблеток , содержащих различные концентрации  разрыхляющих веществ;

-путем определения скорости  набухания и максимальной водной  емкости разрыхлителей, путем   высокоскоростной фотосъемки под  микроскопом.

В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью , в результате чего происходить резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ.

Разрыхляющие  вещества добавляют к таблеткам  для улучшения их распадаемости в среде желудочно-кишечного тракта и высвобождения лекарственных веществ с оказанием необходимого терапевтического эффекта. <2>

Три группы разрыхляющих веществ  в зависимости от механизма действия :

1)Вещества, обеспечивающие  разрушение таблеток в жидкой  среде, в результате газообразования.  Смесь натрия гидрокарбоната  с лимонной или винной кислотой.

2)Вещества,  разрывающие  таблетку за счет набухания  при контакте с жидкостью. Разрыхляющие  набухающие вещества: крахмал пшеничный, картофельный вводимый в стадию опудривания таблетной массы , кукурузный, рисовый , пектин, желатин, МЦ, Na КМЦ, амилопектин, ультраамилопектин, агар-агар, альгиновая кислота,  калия и натрия альгинат, поливинилпирролидон. 

3)Вещества,  улучшающие  смачиваемость  и водопроницаемость и способствующие ее распадению и растворению : крахмал пшеничный,  картофельный, кукурузный, рисовый, сахар, глюкоза, твин-80, аэросил и др. Нормируется содержание твина-80 не более 1%. <2>

ПВП оказывают своеобразное действие на свойства таблеток. С увеличением  его содержания в таблетках от 0,5 до 1,2% возрастает их прочность, несколько  ухудшается распадаемость, однако скорость высвобождения лекарственного вещества увеличивается. <1>

Из современных разрыхляющих веществ используется:

      Полиплаздон XL (средний размер частиц 100 m) и полиплаздон XL-10 (средний размер частиц 30 m) - поперечносшитые полимеры, применяемые в количестве 0,5-5 % при получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого гранулирования. Полиплаздоны находят применение в основном при изготовлении таблеток с водонерастворимыми лекарственными веществами (рифампицин, рокситромицин). Полиплаздон XL используется в основном при производстве крупных таблеток с содержанием лекарственного вещества в количестве 500 мг и более, в том числе таблеток, содержащих витамины, анальгетики. Полиплаздон Xl 10 удобен при изготовлении маленьких таблеток, а также капсул  .

Коллидон CL (от англ. «cross linкed» - «сшитый полимер»), в количестве 2-5 % от массы таблетки обладает хорошими разрыхляющими свойствами, но следует учесть, что он не растворим ни в одном из разрешенных к медицинскому применению растворителей, что определяет введение в таблетируемую массу в сухом виде .

Полиплаздон XL имеет некоторые преимущества перед Коллидоном CL. Так, например, витаминосодержащие таблетки, полученные прямым прессованием с содержанием коллидона CL в количестве 5% от массы таблетки, имеют по сравнению с таблетками, содержащими в аналогичном количестве полиплаздон XL, более низкую прочность по истечении двух месяцев ускоренного старения при температуре 37 ⁰С, а по истечении шести месяцев они ломаются и крошатся. <6>

Неионогенные  поверхностно-активные вещества  (твины) улучшают смачиваемость таблетки и способствуют образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2 % от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания лекарственных средств. <1>

Действие  крахмала обусловлено не столько  набуханием зерен (в воде при температуре 37 ^оС оно составляет всего 5-10%), сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости. При сравнении различных крахмалов показано, что наилучшим разрыхляющим действием обладает крахмал рисовый. <1>

Газообразующие  вещества : смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом – применяются в основном  при получении «шипучих» таблеток. При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетк, содержащей смесь указанных веществ, происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением диоксида углерода. В результате таблетка подвергается механическому разрушению.  <1>

Применение супердезинтегрантов .  Супердезинтегранты представляют собой поперечно сшитые полимеры , получаемые на основе картофельного крахмала , КМЦ и ПВП.  Набухая в воде, но не растворяясь , они создают условия для ускоренного распада таблеток . По сравнению с обычными дезинтегрантами  они действуют значительно сильнее и их требуется меньшее количество.  Как показала практика введение супердезинтегрантов  существенно повышает распадаемость таблеток и высвобождение мало растворимых в воде лекарственных веществ .  Использование слишком больших количеств супердезинтегрантов может приводить наоборот к противоположному эффекту

Супердезинтегранты различаются между собой по степени набухания в воде и механизму действия  .   В России официально зарегистрированные супердезинтегранты , выпускаемые фирмой AVEBE (Нидерланды) – натриевый гликолят крахмала  (Примогель) и натрия кроскармелоза (Примелоза) . Под общим названием “Primojel”  фирма выпускает несколько модификаций натриевой соли поперечно сшитого , частично окисленного О- карбоксиметилированного  картофельного крахмала (НД -42-11282-00). В зависимости от содержания в молекуле ионов натрия  (нормируется от 2% до 5 %) – они подразделяются согласно Фармакопее США на три типа ( A, B, C) , различающиеся по степени вязкости  образуемых ими гелей , pH и др свойств.  В отличие от обычного крахмала  “Primojel”   в оптимальной дозе не уменьшает твердость таблетки.  Как показала практика применение супердезинтегрантов  семейства “Primojel”    целесообразно применять  при производстве рецептуры  с высоким содержанием активного вещества.<9>

 

Антифрикционные (опудривающие) вещества.

При прессовании таблетируемых масс возникают проблемы улучшения их текучести , предотвращение налипания в пуансоны  и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивания  таблетки из нее. Вещества, влияющие на эти процессы , называют антифрикционными . Они играют большую роль в процессе прессования и влияют на снижение межчастичного  и внешнего трения, улучшают однородность  механических и физических свойств в объеме прессования, уменьшают брак таблеток по сколам и расслоениям. вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы: ---