Вспомогательные вещества в производстве таблеток

 

Комбинированное применение пленкообразующих полимеров позволяет улучшить качество покрытия. Гидрофильные полимеры, например ПВП, впитывают слишком много воды, вследствие чего их редко применяют в рецептурах в качестве единственного пленкообразующего компонента. Рекомендуется сочетать их с менее гигроскопичными веществами (например, производные целлюлозы, шеллак, поливиниловый спирт и полиэтилен гликоль). Комбинированное применение этилцеллюлозы и шеллака делает покрытия на таблетках нелипкими. Включение коллидона в растворимые пленочные покрытия приводит к увеличению скорости растворения другого пленкообразующего реагента, что ускоряет распадаемость таблетки и высвобождение лекарственного вещества]. Использование шеллака (природного продукта, качество которого подвержено колебаниям) совместно с коллидоном позволяет получат пленки с более постоянными характеристиками . Покрытия обеспечивают хорошую защиту от неприятного вкуса и запаха лекарственных веществ. Дополнительное покрытие применяют для разделения лекарственных веществ с целью предотвращения из взаимодействия. <11>

Пленкообразующие  вещества , использующие для покрытия таблеток , делятся по растворимости на:

• растворимые в воде и в желудочном соке
• не растворимые в воде, но растворимые в желудочном соке
• не растворимые в воде и в других физиологических жидкостях
• растворимые в кишечных жидкостях.

Проницаемость нерастворимых в воде пленок  можно изменять, варьируя  толщину  покрытия и используя порообразующие добавки (ПЭО,  гидроксипропилметицеллюлозу  , микрокристаллическую целлюлозу PH -105 МЦ) . Количество добавки зависит от  заданного процесса высвобождения лекарственного вещества.

Водорастворимые оболочки образуют ОПМЦ,  Na КМЦ,  наносимые в виде водноэтанольных растворов.

Растворимые в желудочном соке – это пленки,  которые защищают таблетки от воздействия влаги , но препятствуют быстрому их высвобождению в желудке ( в течение 10-30 мин)

Покрытия растворимые в кишечнике локализуют лекарственное вещество в кишечнике , пролонгируя его действия. Для этих целей используют – ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат,  фталаты декстрина .

Для улучшения  механических свойств пленок к ним  добавляют пластификатор .

Нерастворимые покрытия - это пленки с микропористой структурой  представляют собой растворы  этилЦ, ацетилЦ в этаноле с добавлением пластификаторов. Это таблетки в основном пролонгированного действия. Высвобождение ЛВ из таблеток происходит за счет диффузии через поры покрытий. 

 

 

.

Современные вспомогательные  вещества ,используемые в производстве пленочных покрытий .

Ряд зарубежных стран сейчас производит новые полимерные материалы , которые позволяют прогнозировать  определенные биофармацевтические и технологические параметры лекарственных препаратов.  В настоящее время применяется более 50 наименований  пленкообразователей.  Некоторые пленкообразующие  композиции выпускаются  в виде готовых растворов , включающих в оптимальных соотношениях  пленкообразователь, пластификатор,  краситель и растворитель , а также полупродукты (полуфабрикаты) в виде гранул . Ряд пленкообразующих композиций выпускаются под коммерческими названиями<11>

Eugradit.

В качестве материала для оболочек таблеток за рубежом  применяются  сополимеры акриловой и метакриловой кислот . Особое место среди них занимают субстанции, выпускаемые фирмой "Rohm Pharma" (Германия), под общим названием "Eudragit". Они -представляют собой органические растворы или водные дисперсии синтетических сополимеров метакриловой кислоты и ее сложных эфиров. В зависимости от соотношения карбоксильных и эфирных групп, эти полимеры растворяются при различных значениях рН.  Наряду с чувствительностью к рН среды они могут

различаться и скоростью растворения. Их используют для получения оболочек таблеток, позволяющих регулировать место выхода или скорость выхода действующего вещества из лекарственной формы, или одновременно — место и скорость выхода.

 

Сравнительная характеристика лаков  Эудрагит:

Коммерческое название	Строение R	Основные свойства получаемых оболочек	Назначение лекарственной формы
Eudragit E	NH+3	Растворяются  только в кислой среде	Высвобождение ЛВ в желудке
Eudragit S 100	H+	Трудно  растворимы при pH=7	Высвобождение вблизи толстой кишки
Eudragit L 100	H+	Легко растворим при pH>6	Высвобождение ЛВ  в кишечнике  от токого отдела до подвздошной кишки
Eudragit RS Eugradit RL	NH+3 и N+	Набухают дают возможность диффузии ЛВ во всем диапазоне pH	Постепенное высвобождение ЛВ во всех отделах  ЖКТ , пролонгиров

 

Так, Eudragit Е является слабым основанием, используется для создания покрытий, растворимых в желудке. Вещества семейства Eudragit L обеспечивают высвобождение активного вещества в различных отделах кишечника: Eudragit L100 - 55 и Eudragit L30-D-55 — в 12-перегной кишке; Eudragit L-100 — в области тонкого отдела до подвздошной кишки. Eudragit S 100 растворим в диапазоне рН от 6,0 до 7,5, характерном для области вблизи толстой кишки. Для создания пероральных форм с рН-независимым высвобождением действующего вещества используются представители семейств RL, RS и NE Широкий спектр модификаций сополимеров, выпускаемых фирмой, позволяет создавать оптимальные условия для реализации активности веществ различной химической структуры и направления действия <8>

Колликоут

 

Ряд синтетических полимеров, создающих  условия контролируемого высвобождения  действующих веществ из твердых дозируемых лекарственных форм, выпускаются также фирмой BASF под общим названием "Колликоут" . Среди них — вещества для создания оболочек, устойчивых или растворимых в кислой среде желудочного сока, а также покрытий, обеспечивающих пролонгированное или, наоборот, моментальное высвобождение действующего вещества из лекарственной формы. Некоторые из полимеров (Колликоут VAC) могут быть использованы и для создания оболочки таблеток, и в качестве матрицы для контролируемого высвобождения действующего вещества.

 

Характеристики полимеров  марки "Колликоут

Коммерческое название	Состав и свойства	Назначение
Колликоут VAC	Сополимер винил-ацетата и кротоновой кислоты, порошок. Требует специальной предварительной об- работки для создания для контролируемого  оболочек таблеток     высвобождения  ЛВ*	Создание оболочек, растворимых и не растворимых в желудочном соке 2. Содание матриц для контролируемогвысвобождения ЛВ
2. Колликоут МАЕ 30 DP	Сополимер метакриловой кислоты  и  этилакрилата , 30% водная дисперсия . Содержит лаурил сульфат натрия  и полисорбат 80. Растворим при pH>5.5	Создание гастрорезистентых покрытий  на таблетки
Колликоут SR 30D	Поливинилацетат , не растворим в воде	Создание проницаемых покрытий для пролонгированного pH независимого высвобождения ЛВ
Колликоут IR	Биополимер полиэтиленгликоля  и поливинилового спирта	Создание покрытий для моментального  высвобождения ЛВ

 

 

 

 

 

                                                       Коллидоны

 

На основе поливинилпирролидона (ПВП) создан ряд продуктов, нашедших применение в современной фармацевтической технологии. Фирма BASF выпускает большой ассортимент модификаций ПВП различного назначения под общей маркой 'ТСоллидон". В производстве твердых дозированных лекарственных форм наиболее широкое применение нашли Plasdone К, Ро-lyplasdone и Plasdone S630 . Plasdone К используется как модификатор вязкости и солюбилизатор, а также как связующее средство для гранул и регулятор высвобождения действующего вещества. Plasdone S630 обеспечивает возможность прямого прессования и сухой грануляции, может также использоваться в качестве пластификатора для пленочных покрытий .Смесь моногидрата лактозы и двух полимеров, Коллидона 30 и Коллидона С1 (фирменное название "Лудипресс"), представляющая собой гранулят определенного размера, применяется в качестве универсального вспомогательного средства. Лудипресс может использоваться и как наполнитель, и как связующее средство, а также с целью улучшения сыпучести технологического материала и распадаемости таблеток .<8>

МКЦ и другие  производные целлюлозы

Наиболее часто используют МКЦ марки «Авицел»  и «Виапур» с размером частиц 50-160 мкм. Одним из достоинств МКЦ является невысокая стоимость. МКЦ не растворяется в воде,кислотах, органических растворителях.  Кристаллы МКЦ используют как разбавитель, связующее вещество, а также для улучшения распадаемости таблеток. Рядом авторов показана возможность использовать МКЦ в качестве каркасообразующего средства для растворимых и не растворимых в воде субстанций. МКЦ совместима с различными  лекарственными веществами, особенно влагочувствительными  . Как дезинтегрант МКЦ эффективна в смеси с крахмалом и продуктами его модификации.  

 

• Набухающие в воде производные целлюлозы (гидроколлоиды), такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилпропил целлюлоза, гидроксиэтилметил-целлюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, метилцеллю-лоза, гидроксипролилметилцеллюлоза (ГПМЦ, мето-цель марки "Премиум") могут играть различную роль. Их используют для получения гидрофильных матричных систем, в качестве связующих компонентов в грануляте  и в качестве загустителей
• Натрий карбоксиметилцеллюлоза используется в качестве эмульгирующего, гель-образующего и связывающего агента. Используемый в виде оболочки таблетки, этот полимер может играть также роль регулятора высвобождения действующего (лекарственного) вещества.
• В качестве покрытий, растворимых в желудке, используют полимеры, содержащие аминогруппы: ди-этиламиноцеллюлозу, бензиламиноцеллюлозу и други]. Для нанесения водорастворимых покрытий на поверхность таблеток применяют растворы поливинил пирролидона, метилцеллюлозы и др.

Opadry II

Opadry II .В его состав входят в качестве пленкообразователя -гидроксипропилметилцеллюлоза, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты - двуоксись титана, а также полисахариды: - лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry II перед традиционно используемыми пленкообразователями является - быстрота изготовления суспензии и легкость её нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности, при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry II вследствие большей стабильности лекарственной формы.

Aquacoat CPD

Кишечнорастворимая  оболочка , представляет собой 30% водную суспензию ацетилфталатцеллюлозы.  Aquacoat CDP применяется для покрытия кишечнорастворимой оболочкой  таблеток ацетилсалициловой кислоты , диклофенака натрия, антибиотиков.  Функциональная и устойчивая пленка  может быть получена  с использованием  от 6 до 10%  покрывающего вещества по массе.  Для придания эластичности  хрупким или твердым пленкам из ацетилфталилцеллюлозы  необходимо использовать пластификаторы : диэтилфталат,  триэтилцитрат, триацетин и другие. <8>

Pharmacoat

Представляет собой  модифицировнную гидроксипропилцеллюлозу. Pharmacoat – этьо порошок размером частиц 50-70 мкм, хорошо растворяется в воде и смеси органических растворителей.   Пленочное покрытие из Pharmacoat  считается самым твердым и прочным из всех существующих целлюлозных пленок.  Таблетки, покрытые данными оболочками , обладают такими свойствами как твердость , улучшенное сопротивление истиранию,  равномерность окраски , хорошие вкусовые качества . Pharmacoat в отличие от pH зависимых пленкообразующих полимеров таких как акриловые и виниловые полимеры , не имеют четко растворяющих характеристик , что делают его удобным в использовании.  <11>

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом,  роль вспомогательных  веществ  не ограничивается  только образованием лекарственной формы  и обеспечением ее стабильности: вспомогательные  вещества влияют как на технологические  параметры таблеток, так и на биологическую  доступность лекарственных средств. Собственная фармакологическая  активность  при этом вспомогательных  веществ, как правило, незначительна  по сравнению с активностью лекарственного вещества.

Вспомогательные вещества оказывают  влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных  форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных  веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение вот времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств. Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую активность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения.

Благодаря  правильной подобранной  комбинации вспомогательных веществ  можно добиться созданию таблеток с  контролируемой скоростью высвобождения  лекарственного вещества из таблеток. Как правило ,на скорость высвобождения лекарственных веществ влияет соотношение связывающих и разрыхляющих веществ в таблетке.  Связывающие вещества обеспечивают пролонгированность действия лекарственных веществ, а разрыхляющие вещества напротив ускоряют их  высвобождение .