Материаловедение

Перспективним є інший шлях стабілізації харчових продуктів шляхом використовування комплексонів, створюючих із залізом (Ш) і іншими іонами-каталізаторами окислення харчових продуктів нерозчинні у воді стійкі комплексні з'єднання, згодом що видаляються з сфери харчового продукту. До таких з'єднань відносяться комплексони що містять фосфор, — нітрітриметіенфосфонова (НТФ), етілендіамінтетраметіленфосфонова (ЕДТФ), діетілентріаминпентаме тіленфосфонова (ДТПФ), гідроксіетілідендіфосфонова (ОЕДФ) кислоти.

Здібність заліза до утворення стійких, нерозчинних комплексних з'єднань з фосфорилірованими комплексонами дозволяє усунути негативний вплив вказаного катіона у ряді технологічних процесів, зокрема при виготовленні вин. Підвищений вміст катіонів металів, в основному залоза, є, як відомо, причиною помутніння вин і коньяків. Як деметалізаторів вина раніше використовували гексаціаноферат(П) калія (РКС), а також фітин і ряд іонообмінників.

Деметалізація вин за допомогою гексаціаноферату (ІІ) калію має ряд недоліків: складність встановлення необхідної кількості солі перед обробкою, оскільки склад осаду багато в чому залежить від форми заліза у винах; можливість виділення в окремих випадках високотоксичної ціановодної кислоти; складність утилізації одержуваних опадів і необхідність їх знищення; багатократність обробки за наявності значних кількостей заліза (понад 40 мг/л), що викликає певні ускладнення у виробництві; неповне виведення заліза, внаслідок чого зберігається небезпека утворення помутнінь у винах. Комплексони, що містять фосфор, не викликають вказаних труднощів. Найбільш перспективним деметалізатором є тринатрієва сіль НТФ. Цей комплексів видаляє необхідну кількість заліза з вин за один прийом незалежно від його початкового змісту, нетоксичний і не утворює токсичних речовин при утилізації опадів. Щільний осад комплексонату заліза, що утворюється, легко відділяється фільтрацією, він складається в основному з комплексу нітрілтриметіленфосфонату заліза і є цінним продуктом для використування в сільському господарстві як антіхлорозний засіб і стимулятор зростання сільськогосподарських рослин. Результати досліджень і широкі промислові випробування показали високу ефективність тринатрієвої солі НТФ, що дозволило рекомендувати її для упровадження у виробництво. Розроблена технологічна інструкція по застосуванню тринатрієвої солі НТФ на підприємствах галузі [886].

Третій шлях стабілізації харчових продуктів з використанням комплексонів полягає в спеціальній обробці целюлозно-паперових тарно-пакувальних матеріалів [40]. Обробка тарного матеріалу комплексонатом міді з ОЕДФ додає тарі антимікробні властивості. Значно збільшується біостійкість, зокрема по відношенню до культури Penicitllium, досягається стерильність відносно культур Aspergillus niger і Мисоr.

Останніми роками в харчовій промисловості  як пакувальний папір для тривалого зберігання вершкового масла, маргарину замість дорогих і дефіцитних матеріалів (пергаменту, кашированого паперу) використовують низькоякісний пакувальний папір, оброблений складами, містять полісилоксан. Така обробка додає паперу жиронепроникливість, знижує адгезію до жиру, зменшує ступінь набухання у воді і жирі, збільшує її міцність.

Проте при дослідженні товарної якості жирового продукту, що зберігається в модифікованій упаковці, у ряді випадків спостерігали втрату свіжості продукту більшою мірою, ніж при використуванні для упаковки кашированої фольги або пергаменту. Втрата свіжості (зростання кислотного і пероксидного числа) пояснюється інтенсивним протіканням процесу окислення жирового продукту в поверхневому шарі, дотичному з пакувальним матеріалом.

З метою  стабілізації харчових продуктів при  зберіганні в склади полісилоксанів, призначених для обробки пакувальних паперів, вводили комплексони ЕДТА, ДТПА, ОЕДФ, НТФ, ДПФ. Роль комплексонів полягає в скріпленні іонів перехідних металів, зокрема міді, з каталізаторами окислення, в неактивні комплексонати.

Кращі результати отримані у разі застосування ДТПА і ДПФ. Введення їх в склад на основі полісилоксанів в кількості 0,01% (мас.) знижує інтенсивність окислення: так, протягом 27 діб органолептичні характеристики маргарину залишаються такими ж, як при зберіганні у фользі; протягом 37 діб — як при зберіганні в пергаменті. Протягом всього зберігання пероксидне число маргарину залишається значно меншим, ніж у відсутність комплексону, проте дещо більшим, ніж при зберіганні в пергаменті: через 27 діб — 0,14 (для пергаменту — 0,13); через 34 доби — 0,17 (для пергаменту—0,15).

Слід  зазначити, що введення комплексонів в склади на основі полісилоксанів для обробки пакувального паперу покращує її фізико-механічні властивості: зменшується набухання у воді і маргарині, зменшується адгезія до маргарину (тобто втрати жирового продукту за рахунок приліпання до упаковки), збільшується міцність на розрив в мокрому стані. Це зв'язано ймовірно з тим, що комплексони сприяють закріпленню полісилоксану на матеріалі.

Стабілізуючий ефект відзначений при обробці  поверхні плодів, у тому числі яблук, розбавленими (0,1%-ми) розчинами комплексонів, що містять фосфор, і комплексонатів металів. При цьому підвищується вихід високосортної продукції після зберігання, знижується ступінь захворювання яблук бурою плямистістю, запобігає захворюванню гнилизною [40с. 213].

Таким чином, комплексони вельми перспективні для стабілізації харчових продуктів при зберіганні.

5. ЗАСТОСУВАННЯ КОМПЛЕКСОНІВ МЕТАЛІВ В МЕДИЦИНІ

Успіхи  хімії координаційних з'єднань відкривають  широкі перспективи для створення нових методів лікування і діагностики різного типу захворювань. Важливе місце в розробці лікарських і діагностичних засобів на основі хелатів займають комплексони [931]. Ефективність терапевтичних препаратів на їх основі зумовлюється роллю, яку грають в організмі «метали життя» (Na, К, Mg, Са, Mn, Fe, Co, Cu, Zn, Mo) [932, 933].

Багато  захворювань тісним чином пов'язано  з формою хімічного стану металу і із зміною його концентрації в організмі людини. Так, при захворюванні Ходжкина концентрація іонів міді в сироватці крові зростає в 5 разів в порівнянні з вмістом цього елемента в здоровому організмі. При лейкемії у декілька разів падає концентрація цезію, при анемії порушується рівноважний стан іонів заліза і міді. Підвищений вміст цинку, заліза і кобальту знайдений в ДНК і РНК при саркомі М-1 і т.д. [934]. Завдяки здатності селективно зв'язувати катіони в стійкі водорозчинні комплекси малої токсичності комплексони дозволяють компенсувати пов'язані з виникненням того або іншого захворювання зміни стану або кількості біологічно активних з'єднань металу [934, 935].

Перш  ніж приступити до викладу основних результатів застосування комплексонів в медицині, необхідно стисло охарактеризувати ряд таких суто специфічних властивостей комплексонатів, як здатність брати на себе функції біокаталізаторів, проникати крізь клітинні мембрани, піддаватися метаболізму, розчинятися в ліпідах і т.п.

По  функціональній ролі в організмі  біокомплекси металів в першому наближенні можуть бути класифікований як транспортні речовини, акумулятори, активатори інертних молекул і біокаталізатори [364]. Комплексони і утворювані ними комплексонати можуть руйнувати комплекси біолігандів з катіонами, добудовувати їх з утворенням змішаний лігандних комплексних з'єднань, а також в окремих випадках самостійно виконувати функції, властиві біокомплексам природного походження. Так, в природі добре відомі ліганди-сідерохроми, виконуючі транспортні функції при перенесенні іонів заліза із зовнішнього середовища всередину клітки. Виявилося, що подібні транспортні функції можуть успішно виконувати комплексони, зокрема ЕДТА, ДТПА, ОЕДФ [936]. Іншою цікавою властивістю комплексонів є їх здатність імітувати функції деяких ферментів. Зокрема, система, що включає залізо (II), пероксід водню і двохелектронний відновник, наприклад аскорбінову кислоту, моделює дію пероксідази [937]. Показано, що комплекси міді (П)  з похідними антранілової кислоти, наприклад 2,4-ді (о-карбоксіфеніламіно) пірімідіном, є низькомолекулярні функціонуючими моделями аскорбатоксідази [364, 937]. Каталізна активність була знайдена у комплексів ОЕДФ з перехідними металами [938].

Механізм  взаємодії комплексонів з катіонами  в багатокомпонентних  біологічних системах надзвичайно складений.

Відповідно показання  до застосування того або іншого ліганда  повинні співвідноситися зі всім різноманіттям рівноваг, в яких він бере участь, потрапляючи в організм.

Прогнозувати  ефективність дії комплексонів  на основі модельних дослідів досить складно. Важливою умовою витягання металу з біокомплексу є утворення хелату із співвідношенням метал:ліганд, рівним 1:1, що звичайно досягається застосуванням лігандів з числом донорних атомів, достатнім для задоволення координаційних вимог катіона. Орієнтовним показником придатності комплексона є значення Кml. Проте ця характеристика лише вельми приблизно відповідає дійсній поведінці in vivo катіона і ліганда. Наприклад, in vivo ЕДТА не утворює скільки-небудь  значних  кількостей  комплексу  [Hgedta]^2-,  не дивлячись на високе значення К_[Hgedta]2- (10²²), унаслідок протікання реакцій між альбуміном плазми з Hg²⁺, а H⁺ і Са²⁺ з ЕДТА [931].

Більш надійним представляється використування умовних констант, що враховують  фізіологічні умови.  За наявності необхідної інформації про константи стійкості індивідуальних з'єднань,  присутніх в даній системі, можна за допомогою ЕОМ оцінити напрям реакцій, що відбуваються в організмі. Так, застосування комп'ютерних розрахунків равноваги в розчині, що містить одночасно іони міді (II), цинку(II) і 22 амінокислоти, присутні в плазмі крові [939], показало, що при рН=7,4 мідь і цинк утворюють змішаний комплекс з гістидіном і цістеіном. Таким чином, при прогнозуванні результату введення в таку систему молекули комплексону необхідно враховувати як конкуруючі реакції не тільки утворення біометалами комплексів з амінокислотами, але і змішаний лігандних з'єднань.

Бажаною умовою при підборі комплексону, що призначається для введення в організм, є максимально низька  комплексоутворюча  здатність  по відношенню до кальцію — основі кісткових тканин.

Не  дивлячись на складність рівноваги  в біологічних системах, введення халатів, що утворюють з'єднання, дозволяє достатньо ефективно регулювати концентрацію металів в різних органах, повертати їх в необхідну організму форму, транспортувати лікарські засоби до осередку хвороби, усувати токсичну дію катіонів, а також деяких інших речовин [931]. По застосуванню в медичній практиці і ефекту комплексони, що надаються, можуть бути класифіковані таким чином:

1. антидоти;
2. регулятори мінерального обміну;
3. бактерицидні і антивірусні препарати;
4. засоби,  вживані при онкологічних захворюваннях;
5. протиалергентні речовини;
6. діагностичні препарати.

Як  основа для цих препаратів використовуються поліамінополікарбонові, поліамінополіфосфонові, діфосфонові кислоти, їх натрієві, калієві солі і їх комплексонати.

5.1. Комплексони-антидоти, які вживають при отруєннях токсичними і радіоактивними металами

Однією  з найобширніших і достатньо  вивчених областей застосування комплексонів в медицині є виведення з організму інкорпорованих токсичних або радіоактивних металів, особливо коли утворюються водорозчинні неметаболізовані хелати [940 — 942].

Введення  в організм навіть невеликого надлишку токсичних металів приводить до порушення нормальних функцій різних органів, оскільки природне виведення їх з організму відбувається поволі. Шкідливим виявляється надлишок навіть тих металів, які беруть участь в нормальному метаболічному процесі. Видалення цього надлишку є серйозною медичною проблемою, оскільки дія зв'язуючих агентів повинна бути достатньо специфічною, що не зачіпає перебіг інших природних процесів в організмі. Ролі хелатіруючих агентів у фармацевтичній хімії в лікуванні отруєння металами присвячена велика кількість публікацій, у тому числі огляди і монографії [940, 941].

В якості антидотів найбільше розповсюдження отримали ЕДТА і їх солі, зокрема тетацін Na₂Caedta [940]. З часу першого використовування тетаціну при свинцевій інтоксикації (1952 р.) цей комплексонат знайшов широке застосування в клініці свинцевих отруєнь [942] і як протиотрута при отруєнні іншими металами [941]. Подальші дослідження показали ефективність і інших препаратів на основі поліамінополіоцетних кислот для виведення з організму свинцю [943 — 945], кадмію [946], міді [947], марганцю [948], кобальту [949], заліза [950, 951]; застосування комплексонів, що містять фосфор, також виявилося ефективним для лікування гострої і хронічної інтоксикації металами [941, 952]. Результатом цих досліджень з'явилося створення ряду нових лікувальних препаратів: тринатрієвої солі діетілентриамінпентаацетата кальцію (пентацін), дінатрієвої солі етілендіаміндіізопропілфосфонової кислоти (фосфацін), натрійдікальцієвої солі діетілентріамінпентаметіленфосфонової кислоти (тримефації) — для виведення з організму свинцю, ртуті, берилію, марганцю, актиноїдів і інших металів.

У світі  ДТПА і пентацін широко застосовуються як терапевтичний засіб при прискореному виведенні з організму урану, плутонію, трансплутонієвих елементів, а також деяких інших металів [953, 954]. Недоліками цих препаратів були їх відносна токсичність і слаба проникаюча здатність через клітинні мембрани, утрудняючи виведення полімерних форм плутонію, що депонують в клітках [931]. Перший з цих недоліків вдалося подолати, використовуючи замість ДТПА і пентаціну тринатрієву сіль діетілентріамінпентаацетату цинку, яка по своїх фармакологічних властивостях не відрізняється від пентаціну, але значно менш токсична. Вперше цей препарат схвалений для клінічного застосування у ФРН і США. Для поліпшення транспортування комплексонів в клітки органів і тканин запропоновано використовувати ліпосоми [955].